Простатспецифический антиген (ПСА, PSA) — это белок, продуцируемый нормальными клетками простаты. Этот фермент участвует в растворении сгустка семенной жидкости и играет важную роль в фертильности. Особенно большие количества этого белка обнаруживаются в семенной жидкости; некоторое количество PSA выходит из простаты и обнаруживается в сыворотке крови.
Повышенные значения PSA указывают на возможные раковые состояния, имеющие прямую связь с простатой. Уровневые значения ПСА также имеет тенденцию к увеличению у больных с аденомой простаты и считается хорошим маркером объема предстательной железы. Количественные значения обычно повышены у больных с острым бактериальным простатитом.
С 1986 года, когда в медицинскую практику были введены тесты для измерения количественных значений ПСА, ранняя оценка и терапия раковых состояний в предстательной железе произвели революцию, и многое стало известно о сильных и слабых сторонах этих тестов. Тестирование PSA не только помогает выявить пациентов с уместной для них биопсией простаты, но также помогает в оценке ответа на терапию, определении прогрессирования опухоли и, что наиболее спорно, в скрининге раковых состояний простаты.
Что такое простатспецифический антиген
Простатспецифический антиген — гликопротеин, экспрессирующийся как нормальной, так и опухолевой тканью простаты. PSA последовательно экспрессируется почти при всех видах рака в предстательной железе, хотя уровни его экспрессии на клеточную основу, особенно при очень низкодифференцированном раке простаты, ниже, чем в нормальном эпителии предстательной железы.
Абсолютное значение PSA полезно для определения распространенности раковых состояний и оценки ответа на лечебные меры рака в предстательной железе.
Простатспецифический антиген (PSA) представляет собой белок массой 33 кДа, состоящий из одноцепочечного гликопротеина из 237 аминокислотных остатков, 4 углеводных боковых цепей и множества дисульфидных связей. Он гомологичен протеазам семейства калликреинов. ПСА может называться железистым калликреином человека (hK)-3, чтобы отличить его от hK-2, другого маркера рака предстательной железы, с которым он на 80% гомологичен. Третий калликреин, hK-1, обнаруживается главным образом в тканях поджелудочной железы и почек, но имеет гомологию с ПСА на 73% и 84%.
Экспрессия и процесс ПСА
В обычных условиях PSA продуцируется в виде профермента (проПСА) секреторными клетками, выстилающими простату (ацинусы), и секретируется в просвет, где пропептид удаляется для образования активного ПСА. Затем активный ПСА может подвергаться протеолизу с образованием неактивного ПСА, небольшая часть которого затем попадает в кровоток и циркулирует в несвязанном состоянии (свободный ПСА). Альтернативно, активный ПСА может диффундировать непосредственно в кровоток, где он быстро связывается ингибиторами протеазы, включая альфа-1-антихимотрипсин (ACT) и альфа-2-макроглобулин.
Несмотря на то, что в клетке образуется меньше ПСА, чем в нормальной ткани, при раке простаты отсутствуют базальные клетки, что ведет к нарушению базальной мембраны и нормальной архитектуры просвета. В итоге секретируемый проПСА и некоторые его укороченные формы имеют прямой доступ к кровообращению, в результате чего большее количество ПСА «просачивается» в кровь, а большая часть ПСА, продуцируемого злокачественной тканью, избегает протеолитического процессинга (т. е. активация проПСА до активного состояния ПСА и деградация активного ПСА до неактивного ПСА).
У мужчин с нормальной простатой (т. е. без рака и серьезного воспаления/инфекции) большая часть свободного ПСА в сыворотке отражает зрелый белок, инактивированный внутренним протеолитическим расщеплением. Напротив, эта расщепленная фракция относительно снижена при раке простаты. Так, процент свободного или несвязанного ПСА понижен в сыворотке пациентов с раковыми состояниями простаты (и, наоборот, количественные значения ПСА в комплексе выше) по сравнению с теми, у кого простата в норме или присутствует аденома (ДГПЖ). Это открытие было использовано при использовании отношения свободного к общему PSA и PSA в комплексе в качестве средства различения между раком простаты и ДГПЖ как причиной увеличенных значений ПСА.
Возрастные референтные диапазоны
У мужчин без рака простаты уровни PSA отражают значение железистого эпителия, которое, в свою очередь, отражает размер простаты. Таким образом, по мере того, как увеличивается размер простаты с возрастом повышаются и концентрации ПСА; он увеличивается наиболее быстрыми темпами у пожилых больных. В одном исследовании с участием 471 мужчины значение концентрации PSA увеличивалась примерно на 3,2 процента (0,04 нг/мл) в год у здорового 60-летнего человека. В результате в зависимости от возраста мужчины могут подходить разные нормальные референтные диапазоны:
- от 40 до 49 лет – от 0 до 2,5 нг/мл
- от 50 до 59 лет – от 0 до 3,5 нг/мл
- от 60 до 69 лет – от 0 до 4,5 нг/мл
- от 70 до 79 лет – от 0 до 6,5 нг/мл
Эти возрастные референтные диапазоны были предложены в качестве средства повышения специфичности и положительной прогностической ценности сывороточного ПСА при скрининге рака предстательной железы.
Лучший порог для отделения рака от доброкачественных причин повышенного уровня ПСА остается предметом горячих дискуссий. Использование более высокого верхнего диапазона нормы для мужчин пожилого возраста снижает чувствительность анализа сывороточного ПСА для выявления раннего рака предстательной железы, повышая при этом специфичность. Вопрос о том, следует ли использовать эти более высокие пороговые значения, которые могут привести к отсутствию клинически значимого рака у пожилых мужчин, остается спорным.
Другие влияния на нормальный диапазон
Вес, по-видимому, связан с концентрацией PSA. В исследованиях больных без рака простаты увеличение индекса массы тела (ИМТ) связано с более низкой средней концентрацией PSA.
В одном исследовании изучали концентрацию PSA, общую массу PSA в крови (т.е. количество ПСА, рассчитанное как концентрация ПСА, умноженная на объем плазмы) и объем плазмы в трех отдельных когортах, в общей сложности почти 14 000 мужчин, все с ранней стадией рака предстательной железы, получавших лечение радикальной простатэктомией. Исследование показало, что, хотя мужчины с более высоким ИМТ имели более низкие концентрации ПСА, у них было такое же количество циркулирующей массы ПСА, как и у мужчин с более низким ИМТ. Таким образом, более низкие концентрации ПСА у мужчин с более высоким ИМТ (до 20 процентов ниже у мужчин с очень ожирением) могли быть связаны с увеличением объема плазмы у мужчин с более высоким ИМТ, что приводило к гемодилюции ПСА.
Значение этого наблюдения для скрининга мужчин с высоким ИМТ неясно, но возможно, что нормальный диапазон ПСА должен быть ниже у мужчин с высоким ИМТ. Кроме того, по-видимому, существует связь между увеличением ожирения и увеличением агрессивности рака предстательной железы.
Лекарства — некоторые классы лекарств могут влиять на уровень ПСА в сыворотке крови:
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы — финастерид и дутастерид, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, вызывают примерно 50-процентное или более снижение уровня ПСА в сыворотке в течение первых трех — шести месяцев терапии, сохраняющееся, пока продолжается прием препарата. Вероятно, это связано с прямым вмешательством этих препаратов в механизм внутриклеточного андрогенного ответа простаты, хотя на самом деле эти препараты уменьшают размер простаты, что, вероятно, также способствует снижению уровня ПСА. Таким образом, для мужчин, получающих финастерид или дутастерид соответствующий референтный диапазон PSA корректируется.
Случайные колебания — уровни PSA, измеряющиеся повторно с течением времени, могут варьироваться как из-за неточности анализа, так и из-за биологической изменчивости, когда истинный уровень ПСА у данного мужчины отличается при разных измерениях. Это потенциально может привести к очевидному повышению уровня ПСА, когда фактического повышения не произошло.
Причины повышенных значений ПСА
Основные причины повышенного уровня ПСА в сыворотке крови включают:
- доброкачественная гиперплазия предстательной железы (аденома простаты);
- рак предстательной железы;
- воспаление/инфекция предстательной железы;
- травма промежности.
Наиболее распространенное объяснение повышенного уровня ПСА в сыворотке крови — доброкачественная гиперплазия предстательной железы из-за очень высокой распространенности этого состояния у больных старше пятидесяти лет. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы производит больше ПСА на грамм, чем нормальная ткань предстательной железы.
В одном иллюстративном исследовании сравнивали 148 мужчин с уровнем ПСА в сыворотке выше 4,0 нг/мл, подозрением на рак при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) и множественными отрицательными результатами биопсии с 64 мужчинами, у которых был подозрительный ПСА, множественные отрицательные результаты биопсии и уровень ПСА в сыворотке. 4,0 нг/мл или менее. В группе с более высоким уровнем ПСА размер предстательной железы был больше (68 мл против 33 мл), и одновременный регрессионный анализ определил, что на размер простаты приходится 23 процента дисперсии концентрации ПСА в сыворотке.
Процедура тестирования на уровень ПСА
Подготовка образца
Образец крови для анализа на простатспецифический антиген (ПСА) центрифугируют, а сыворотку отделяют в течение 2 — 3 часов. Если анализ не будет проведен в течение следующих 2-3 часов, сыворотку замораживают.
Интерпретация результатов
Когда для измерения одного и того же образца сыворотки используются 2 разных анализа, могут возникнуть расхождения в результате различий в калибровке анализа, кинетике анализа или различных стандартах определения ПСА в сыворотке. Хотя коэффициенты корреляции между анализами могут быть высокими, могут возникать погрешности, когда в одном анализе результат ПСА может быть на целых 20-30% ниже, чем в другом.
Результаты, полученные в одном анализе, не могут быть экстраполированы на другой. Эта вариабельность важна в клинических ситуациях, таких как скрининг, и при использовании результатов анализа для расчета плотности ПСА, скорости ПСА и возрастных референтных диапазонов.
Вариабельность анализа также важна, когда уровень ПСА находится в низком (0,1-4 нг/мл) или промежуточном (4-10 нг/мл) диапазоне. При таких уровнях результат, который повышен или заметно отличается от предыдущих результатов, приведет к повторному тестированию на уровень ПСА у отдельного пациента, чтобы подтвердить или опровергнуть изменение. Результаты могут критически повлиять на решения о необходимости биопсии или возможном рецидиве рака после операции или лучевой терапии, а также на оценку состояния пациентов с аденомой простаты.
Когда уровень ПСА высок (> 10 нг/мл), такая же вариабельность для первоначального теста на ПСА менее актуальна, поскольку биопсия будет проведена независимо от результата анализа.
С момента появления первого анализа стали доступны многочисленные коммерческие анализы. Анализы первого поколения имеют нижний предел 0,2 нг/мл для обнаружения ПСА; анализы второго поколения имеют пределы обнаружения менее 0,1 нг/мл; а сверхчувствительные анализы третьего поколения могут обнаруживать ПСА на уровне всего 0,003 нг/мл. В настоящее время эти низкие уровни представляют интерес в первую очередь для выявления рецидива рака после радикальной простатэктомии.
Было показано, что время удвоения ПСА — важный показатель при принятии решения о необходимости биопсии и при наблюдении за пациентами с раком предстательной железы. Однако при уровне ПСА ниже 0,5 нг/мл время удвоения теряет свою точность.
Достижения в тестировании ПСА
Новые концепции тестирования ПСА, которые могут помочь уточнить интерпретацию повышенной концентрации, включают:
- плотность ПСА;
- скорость ПСА;
- свободный ПСА по сравнению с комплексным или связанным ПСА.
Эти модификации, по-видимому, будут наиболее полезными для скрининга рака предстательной железы, когда общий ПСА составляет от 2,5 до 10,0 нг/мл, диапазон, в котором решение относительно дальнейшего диагностического тестирования наиболее трудный. Однако в клинической практике использование этих методик непоследовательно и остается дискуссионным.
Плотность ПСА
Чтобы более точно компенсировать доброкачественную гиперплазию предстательной железы и размер простаты, для измерения объема простаты используется трансректальное ультразвуковое исследование. Затем уровень ПСА в сыворотке делят на объем предстательной железы, чтобы получить плотность ПСА, при этом более высокие значения плотности ПСА (более 0,15 нг/мл/куб.см) характерны для рака предстательной железы, а более низкие значения характерны для доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Скорость ПСА
Другой подход заключался в оценке скорости изменения ПСА с течением времени (скорости ПСА). Повышенный сывороточный ПСА, продолжающий расти с течением времени, с большей вероятностью отражает рак предстательной железы, чем тот, который постоянно стабилен.
В одном исследовании пороговое значение скорости ПСА 0,75 нг/мл в год отличало пациентов с раком предстательной железы от пациентов с ДГПЖ или без заболевания предстательной железы со специфичностью 90 и 100 процентов соответственно. Дальнейшее исследование той же группы показало, что при уровне ПСА<4 нг/мл скорость ПСА >0,35 нг/мл в год, измеренная в течение нескольких лет, была связана с высокими рисками негативных исходов от рака предстательной железы через 15 лет. Точно так же другая серия исследований из другой группы показала, что среди мужчин с раком предстательной железы скорость ПСА > 2 нг/мл в год за год до постановки диагноза была связана с повышенным риском негативного исхода от рака предстательной железы после радикальной простатэктомии или лучевой терапии.
На практике клиническая польза скорости ПСА частично ограничена вариабельностью уровня ПСА в сыворотке у пациентов. Необходимо проведение не менее трех последовательных измерений. Более длительное время, в течение которого измеряются значения, может помочь уменьшить общую изменчивость (т. е. «шум») в измерениях ПСА. В зависимости от величины аномального уровня ПСА в сыворотке, вполне вероятно, что пациенту с изначально аномальным уровнем предстательной железы будет проведена биопсия предстательной железы, прежде чем ждать второго измерения, выполняемого через год. Говоря по-другому, высокая скорость ПСА быстро приведет к аномальному уровню ПСА, который будет дополнительно оцениваться только из-за повышения ПСА даже в отсутствие быстрой скорости.
Кроме того, у мужчин с раком скорость ПСА часто составляет менее 0,75 нг/мл в год, особенно у мужчин с более низким уровнем ПСА. Многофакторный анализ показывает, что расчет скорости ПСА и времени удвоения ПСА имеет ограниченное значение при скрининге, хотя некоторые исследования предполагают, что они могут быть полезны для выявления наиболее агрессивных видов рака.
Свободный и связанный ПСА в сыворотке крови
Как отмечалось ранее, рак предстательной железы связан с более низким процентом свободного ПСА в сыворотке крови по сравнению с доброкачественными состояниями.
Процент свободного ПСА (отношение свободного/общего ПСА [f/t PSA]) использовался для повышения чувствительности выявления рака, когда общий ПСА находится в пределах нормы (<4 нг/мл), и для повышения специфичности выявления рака, когда общий ПСА находится в «серой зоне». (от 4,1 до 10 нг/мл). В последней группе, чем ниже значение f/t PSA, тем больше вероятность того, что повышенный уровень PSA свидетельствует о раке, а не о аденоме простаты. В качестве примера, в одном исследовании мужчин со значениями ПСА в этом диапазоне вероятность развития рака у мужчин с f/t ПСА ниже 10 процентов составила 56 процентов, по сравнению только с 8 процентами мужчин со значением >25 процентов.
Как и в случае с PSA, не существует абсолютного ограничения уровня f / t PSA, которое полностью отличало бы рак предстательной железы от аденомы простаты. Оптимальное пороговое значение для f/t PSA неясно и зависит от того, требуется ли оптимальная чувствительность или специфичность. Чем выше пороговое значение, тем выше чувствительность (т.е. меньше пропущенных случаев рака), но тем ниже специфичность (большее количество ложноположительных результатов).
Свободный уровень ПСА может быть полезен для стратификации риска у мужчин с раком предстательной железы. Более низкий процент f/t PSA может быть связан с более агрессивной формой рака предстательной железы.