Туберозный склероз — наследственное поражение кожи и органов

Симптомы туберозного склероза

#1 9 июля 2023 в 14:09

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — редкий генетически детерминированный факоматоз, характеризующийся развитием множественных опухолей гамартом в основном в коже, головном мозге, почках и сердце. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку с переменной пенетрантностью и высокой частотой спонтанных мутаций (по оценкам, 50-60%).

Симптомы туберозного склероза

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — это генетически детерминированное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному признаку с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессией генов. Распространенность болезни среди населения в целом оценивается от 1: 10 000 до 1: 23 000.

Полный комплекс состоит из триады симптомов:

  • поражения кожи;
  • умственная отсталость;
  • эпилепсия.

Синдром Борневилля-Прингла характеризуется богатой симптоматикой и огромным спектром клинических форм — от тяжелых до слабо симптоматических.

Причины развития заболевания

Заболевание вызвано мутацией в генах TSC1 и TSC2.

Ген TSC2, локус которого находится на коротких плечах хромосомы 16, состоит из 41 экзона, охватывающего 45 000 п.н. Его транскрипция производит мРНК размером 16 000 п.н., кодирующую туберин, белок с ГТФазной активностью против онкогенов семейства RAS, называемых RAP-1 и RAP-5.

Второй ген болезни Борневилля-Прингла, называемый TSC1, имеет локус на длинных плечах хромосомы 9. Этот ген состоит из 21 экзона, покрывающего площадь примерно 50 000 пар оснований. Ген TSC1 кодирует гамартин, белок с до сих пор неизвестной функцией.

TSC1 и TSC2 — гены-супрессоры. В случае мутации, приводящей к потере функции одного или обоих из них, происходит неопластическая трансформация клеток и формирование пролиферативных изменений типа гамартомы.

По оценкам ученых, более 60% случаев вызваны спонтанными мутациями, а семейные случаи составляют только 30%.

Туберозный склероз встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Нет никаких расовых различий или различий в географическом распределении. Сообщалось о случаях туберозного склероза у негритянских детей.

Диагностика туберозного склероза

Чтобы диагностировать заболевание, необходимо собрать подробный семейный анамнез и провести серию подробных диагностических тестов. Полезны критерии диагностики туберозного склероза. Диагностика возможна при выявлении 1 основного симптома и 2 или более мелких симптомов, достоверно, если соблюдены 2 больших критерия или 1 большой и 2 малых критерия, и вероятно, когда соблюдены 1 основной и 1 малый критерий.

Таблица 1. Критерии диагностики туберозного склероза

Изображение

Кожные симптомы при туберозном склерозе

Самые ранние клинические признаки заболевания касаются кожи, которая обычно поражена на 70-80%. Кожные высыпания не представляют прямой угрозы здоровью и жизни, это косметическая и диагностическая проблема.

Пятна гипопигментации новорожденных, сосуществующие с эпилептическими припадками, предполагают подозрение на болезнь Борневилля-Прингла. Пятна могут принимать разные формы и размеры и описываются, например, как «пепельные пятна», «мелкие пятна». Изменения этого типа встречаются у 97% пациентов с туберозныс склерозом.

Существенная особенность пятен гипопигментации при этом заболевании — правильное количество меланина, в отличие от витилиго.

Наиболее характерное поражение кожи при туберозном склерозе — ангиофибромы, которые когда-то описывались как сальные аденомы (аденома сальных желез). Их заболеваемость оценивается примерно в 75%. Они располагаются на носу, в носогубных складках, на щеках, подбородке и лбу, иногда в ушных раковинах или на коже черепа. Наиболее частая зона, свободная от высолов, — это субариальный желоб верхней губы.

Это твердые комочки размером с булавочную головку, телесного цвета, красного или желтого цвета. Эти изменения могут появиться при рождении или у новорожденных, но становятся более выраженными после полового созревания.

Высыпания околоногтевых или подногтевых фибром кистей и стоп возникают у 23% пациентов и называются узелками Коэна.

Плоские фибромы могут возникать на лбу и, в отличие от ангиофибром, иметь меньший сосудистый компонент.

У 25% пациентов в пояснично-крестцовой области имеется узелок соединительной ткани, состоящий из шишек и узелков, называемый «серой жаберной кожей».

Также фибромы могут появиться в полости рта: на деснах, небе, языке, результат этого — неправильное положение зубов. У некоторых пациентов в области эмали появляются небольшие полости в виде «лунок». Это связано с нарушением взаимодействия одонтобластов с амелобластами эмали.

Другие редкие дерматологические поражения:

  • пятна цвета кофе с молоком;
  • липомы;
  • фиброколлипомы;
  • гиперкератоз кистей. стоп;
  • фолликулярный кератоз.

Системные изменения в организме на фоне туберозного склероза — поражения почек

Сосуществование патологии с опухолями почек уже доказано. Наиболее распространена ангиомиолипома (AML), обнаруживаемая более чем в половине случаев туберозного склероза. Редко наблюдаются светлоклеточные опухоли почки, кистозные поражения и поражения мазенхимального происхождения.

Ангиомиолипома была впервые описанв гистологически в 1911 году. Это мезенхимальная опухоль типа гамартомы, состоящая из зрелых нормальных клеток жировой ткани, гладких мышц и тонкостенных кровеносных сосудов, но аномальных размеров и расположения. Ангиомиолипома также локализуется в забрюшинном пространстве, печени или лимфатических узлах ворот.

В группе больных туберозным склерозом средний возраст появления симптомов ангиомиолипомы составляет 30 лет. Заболеваемость у женщин в два раза выше, чем у мужчин. При ТС ангиосаркомы возникают с обеих сторон и являются мультифокальными. У них очень высокая динамика роста. Увеличение массы опухоли составляет 20% в год у пациентов с ТС и 5% у пациентов с AML, не связанных с синдромом Борневилля-Прингла.

Ангиомиолипома, сосуществующая с синдромом туберозного склероза, гораздо более клинически проявляется из-за ассоциации больших опухолей и мультифокальности. Наиболее серьезное опасное для жизни осложнением — массивное забрюшинное кровотечение, вызванное спонтанным разрывом опухоли, известное как синдром Вендерлиха. Причина спонтанного разрыва опухоли — слабые эластичные сосудистые компоненты с низким содержанием волокон.

У некоторых пациентов клиническая картина складывается из классических симптомов:

  • боли в поясничной области;
  • пальпируемого образования опухоли через покровы;
  • гематурии;
  • анемии;
  • нарушения функции почек;
  • гипертонии;
  • гипотонии;
  • лихорадки или рвоты.

Также бывает, что небольшие единичные опухоли не вызывают симптомов и обнаруживаются случайно при рентгенологических исследованиях.

Диагностика ангиомиолипомы в основном основана на КТ и УЗИ. Тактика лечения зависит от количества поражений, размера опухоли, симптоматики и сопутствующих состояний. Опухоли до 4 см, не вызывающие клинических проявлений, не требуют инвазивного лечения. Их необходимо тщательно контролировать, чтобы оценить рост опухоли при повторных радиологических исследованиях.

Изменения в ЦНС при ТС

Судороги — одни из самых распространенных и ранних симптомов туберозного склероза.

Судороги возникают примерно у 90-100% пациентов и чаще всего появляются у младенцев, обычно в возрасте 3-4 месяцев.

Морфология эпилептических припадков зависит от возраста пациента. В младенчестве преобладают эпилептические припадки сгибательного характера. Внедрение новых методик (видео-ЭЭГ и топографическое картирование ЭЭГ) позволило сделать вывод, что большинство припадков этого типа в первую очередь мультифокальные.

В более старших возрастных группах эти припадки сменяются генерализованными, миоклонически-астатическими или простыми парциальными припадками. Дети с эпилептическими припадками в первые шесть месяцев жизни особенно склонны к развитию психомоторной и умственной отсталости. Судороги, возникающие в возрасте старше одного года, менее часты, и их легче контролировать.

Первые, спорадические, эпилептические припадки, особенно парциальные, часто могут оставаться незамеченными родителями.

За возникновение эпилептических припадков у пациентов с туберозным склерозом ответственны области аномальной структуры в головном мозге, такие как дисплазия. Эти очаги возникают как в коре, так и в подкорковых структурах, но в основном за судороги ответственны корковые опухоли.

Помимо коры головного мозга, глиальные узелки можно найти в базальных ганглиях, стенках желудочков (третьего и боковых), мозжечке и спинном мозге. Гистопатологическое исследование узелков характеризуется глиальной гиперплазией, уменьшением количества нейронов, нарушениями миелинизации и потерей клеток Пуркинье.

Большое количество корковых узелков тесно связано с повышенным риском психомоторной отсталости, а локализация в теменно-затылочных долях увеличивает вероятность более раннего начала эпилептических припадков.

Существуют значительные различия в клинической картине туберозного склероза между пациентами с мутациями TSC1 и TSC2. Пациенты с туберозным склерозом, вызванным мутацией гена TSC2, раньше демонстрируют первые эпилептические припадки и чаще проявляют признаки психомоторной и умственной отсталости, чем пациенты с мутацией гена TSC1. Наличие мутации TSC2 связано с более тяжелой картиной заболевания, чем в случае мутации TSC1.

Умственная отсталость различной степени встречается более чем у 60% пациентов. Больные страдают аутизмом, психомоторной гиперактивностью, трудностями с концентрацией внимания, нарушениями сна.

Трудности в обучении могут возникать из-за нарушений артикуляции, свежей памяти, концентрации внимания, абстрактного мышления.

Кальцификаты головного мозга — характерный рентгенологически обнаруживаемый признак более чем у половины пациентов.

Изменения в сердце

При туберозном склерозе часто встречаются рабдомиомы сердца. Неровные образования часто располагаются внутри сердечной мышцы, иногда они могут прорастать в желудочки, затрудняя кровоток. Они могут вызвать гиперемию этого органа, шумы, цианоз, аритмию, обмороки, симптомы острой недостаточности кровообращения и смерть в утробе матери.

В 1988 году уч. Де Леон и др. описали историю болезней трех детей, умерших от опухолей сердца в результате ТС в первые дни или недели жизни. Однако чаще всего эти изменения не доставляют дискомфорта. Они могут спонтанно регрессировать примерно в 50% случаев.

В небольшой группе пациентов с клиническими симптомами преобладают аритмии.

Диагностика рабдомиомы сердца в основном основана на эхокардиографии.

Изменения в органе зрения

Первые казуистические сообщения о поражении глазного дна при туберозном склерозе относятся к 1905 году, но только в 1920 году Ван дер Хов дал подробное описание небольших опухолей сетчатки, которые он назвал «факомой». Позже они дали название целой группе факоматозов, в которую входит туберозный склероз.

Глазные проявления — симптомы поражений сетчатки:

  • астроцитарная гамартома-факома;
  • ахроматические пятна сетчатки;
  • дополнительные симптомы сетчатки: ангиофиброма века, хориоидальная трещина, радужная оболочка и хрусталик, косоглазие, катаракта, застойный диск, пятна депигментации радужки.

Кроме того, у некоторых пациентов наблюдаются аномалии рефракции: миопия (27%), дальнозоркость (22%) и астигматизм более 0,75 диоптрий (27%).

Изменения в легких

Легочные осложнения ТС были впервые описаны в 1939 г. уч. Berg и Vejlejs. В 1954 году Доусон представил девять пациентов с симптомами болезни Борневилля-Прингла, а также с дыхательной недостаточностью, легочным сердцем и кровохарканьем.

Вовлечение легких в течение туберозного склероза, по последним данным, оценивается от 26% до 39%. Эти изменения имеют ту же клиническую, рентгенологическую и гистологическую картину, что и изменения при лимфангиолейомиоматозе легких, редком заболевании, встречающемся как изолированное заболевание с частотой 1: 1 миллион среди населения в целом.

В обоих отделениях возникают многочисленные кисты в паренхиме легких в результате разрастания аномальных гладкомышечных клеток бронхов, кровеносных и лимфатических сосудов. На рентгенологическом изображении, помимо пневмоторакса и плеврального выпота, наблюдаются двусторонние ретикулярные или мелкоузловые изменения, а при более поздних стадиях заболевания наблюдаются более крупные кисты и эмфизема.

Наиболее частые симптомы заболевания — острая одышка из-за пневмоторакса или прогрессирующая одышка, вызванная физической нагрузкой, кашель, кровохарканье и боль в груди. Заболевание может привести к дыхательной недостаточности, цианозу и легочно-сердечной недостаточности.

Изменения легких в ходе туберозного склероза появляются поздно и затрагивают почти исключительно женщин репродуктивного возраста, что предполагает участие половых гормонов. Прием противозачаточных средств или беременность могут усугубить течение болезни.

В болезненный процесс могут быть вовлечены все другие ткани и органы нейромезодермального происхождения, например кости, печень, гипофиз.

Тактика лечения всегда определяется индивидуально, в зависимости от локализации поражений и их распространения. Очень хорошие эффекты лечения поражений кожи при ТС были получены с помощью СО 2 и IPL- лазеров.

Вы не можете отвечать в этой теме.
Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы писать на форуме.
Top.Mail.Ru Яндекс.Метрика