Аногенитальные папилломавирусные инфекции вызываются ВПЧ высокого риска, связанного с различными эпителиальными поражениями, включая интраэпителиальный рак шейки матки, или ВПЧ низкого риска, ответственного за генитальные бородавки, включая остроконечные кондиломы и гигантские остроконечные кондиломы (опухоль Бушке-Левенштейна), а также рецидивирующий респираторный папилломатоз.
Чем опасны остроконечные кондиломы
Цервикальная инфекция, вызванная онкогенным типом ВПЧ, при отсутствии лечения вызывает рак шейки матки. Различные факторы, особенно иммуносупрессия, увеличивают стойкость и тяжесть инфекции и могут способствовать развитию рака.
Для профилактики этих заболеваний, связанных с ВПЧ, была разработана очень эффективная вакцина. Четырехвалентная вакцина защищает от ВПЧ высокого и низкого риска. В этой статье рассматривается профилактика, диагностика и лечение инфекций ВПЧ и их клинических проявлений, с особым вниманием к острым кондиломам.
Что такое остроконечные кондиломы
Остроконечные кондиломы относятся к группе образований, расположенных в области половых органов. В эту группу входят также гигантские бородавки — опухоли Бушке и Левенштейна — деструктивные формы, и разновидность плоских кондилом, обычно вызываемых онкогенными вирусами HPV 16 и HPV 18. Это приводит их к общему этиологическому знаменателю с раком шейки матки и раком головы и шеи — 30% из них связаны с инфекцией ВПЧ 16 и 18.
Симптомы — как определить кондиломы
Первичные проявления заболевания — небольшой красный вырост. В случае гиперкератоза очаг становится беловатым. Через короткое время появляются новые образования, вместе образующие неприятно выглядящую бородавку в виде цветной капусты. Таким образом, поражение сложное, поскольку состоит из нескольких отдельных папиллом.
Характерные места с благоприятными условиями для развития папиллом:
- область заднего прохода, где из-за теплой и влажной среды чаще всего наблюдаются крупные поражения, похожие на цветную капусту;
- у женщин — малые половые губы, отверстие влагалища и влагалище;
- у мужчин — желобковая борозда, головка и отверстие уретры.
Поражения внутри тела обычно представляют собой не кондиломы, а обычные плоские бородавки. Могут предрасполагать к инфекции сопутствующие заболевания: воспаление заднего прохода, хронические выделения из влагалища или фимоз.
Скорость роста остроконечных кондилом различна. Влияние оказывают — системный иммунодефицит, мацерация кожи, беременность, что также может усилить распространение высыпаний. Небольшие высыпания часто протекают бессимптомно, более крупные высыпания обычно вызывают боль, кровотечение и зуд.
Причины развития кондилом
Этиологический фактор остроконечных кондилом — вирусы HPV6, HPV11, HPV42, HPV43, HPV44, лишенные онкогенных свойств. Также они ответственны за образование папиллом гортани, гигантских кондилом Бушке-Левенштейна и плоских кондилом шейки матки. Типы HPV 16 и HPV 18 остаются связанными с раком шейки матки.
Согласно имеющимся данным, наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки — заражение ВПЧ онкогенного типа. Однако у мужчин стойкая длительная инфекция онкогенным типом ВПЧ предрасполагает к развитию интраэпителиальной неоплазии полового члена (PIN) и рака полового члена.
Как передаются кондиломы — как происходит заражение
Остроконечные кондиломы очень заразны. Заражение чаще всего происходит при половом контакте. В настоящее время это одно из наиболее распространенных заболеваний, которые передаются этим путем — примерно 1% сексуально активных взрослых в возрасте до 50 лет имели или в настоящее время имеют остроконечные кондиломы. Наибольшая частота их встречаемости наблюдается у женщин и мужчин в возрасте от 18 до 28 лет. Риск заражения возрастает с увеличением количества половых партнеров и частоты половых актов, особенно с уже инфицированным партнером. Самый большой независимый фактор риска — количество половых партнеров за последние 2 года.
Человек — единственный известный резервуар вируса папилломы. Эти вирусы размножаются в дифференцирующемся плоском эпителии, поэтому они инфицируют только активные, пролиферирующие клетки кожи и слизистых оболочек. Инкубационный период составляет 1-6 месяцев, хотя время инкубации может быть больше.
Вирусы проникают в базальные клетки из-за травмы эпителиальных клеток полового члена или вульвы (например, ссадины).
Диагностика кондилом
ВПЧ-инфекция слизистых оболочек может протекать в латентной, субклинической и клинической форме.
- Клиническая форма. Папилломы, видимые невооруженным глазом, в то время как скрытые инфекции могут быть обнаружены только с помощью теста ДНК ВПЧ.
- Субклиническая форма.Кольпоскопические и цитологические исследования играют незаменимую роль в диагностике субклинических инфекций.
- Латентная форма. После полового акта вирус нередко входит в латентную фазу, которые могут длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, гистологические изменения при этом не видны, а ДНК ВПЧ остается в ядрах базальных клеток. Большинство инфекций ВПЧ носят латентный характер. Действие определенных стимулов, таких как микротравмы или заражение другими патогенами, приводит к стимуляции пролиферации кератиноцитов и активации репликации ВПЧ.
Молекулярное исследование выявляет ДНК ВПЧ на слизистых оболочках у 15-20% людей без клинических признаков инфекции. Специфические антитела против белков вирусного капсида существуют более чем в 50% случаев. Это ясно указывает на то, что только 25% населения не имеют клинических, вирусологических или иммунологических признаков генитальных ВПЧ-инфекций.
Кондиломы можно распознать невооруженным глазом, а четкая визуализация высыпаний достигается с помощью 3-5% раствора уксусной кислоты, который осветляет слизь и обезвоживает клетки, что на короткое время делает участки дисплазии и новообразования белесыми.
В дополнение к вышеуказанным методам тесты, используемые для диагностики изменений, связанных с ВПЧ, включают гистопатологическое исследование и ректоскопию. Он позволяет обнаруживать поражения прямой кишки, которые чрезвычайно часто проявляются при перианальных высыпаниях. При изменении области устья уретры уретроскопия проводится обязательно.
Факторы, повышающие риски развития кондилом
Сами по себе инфекции ВПЧ не вызывают злокачественной трансформации пораженных клеток. Значительную роль играют кофакторы — ультрафиолет, курение, дефицит фолиевой кислоты, беременность, иммунодефицит, инфекция Chlamydia trachomatis., вирус герпеса (HSV2).
Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию, и пациенты с дефектом клеточного иммунитета, особенно инфицированные ВИЧ, имеют более высокий уровень инфекций ВПЧ и плохо реагируют на лечение.
С другой стороны, у иммунокомпетентных лиц наблюдается явная тенденция к самопроизвольному выздоровлению. С большой долей вероятности можно сделать вывод, что гормональные контрацептивы также действуют как кофактор и могут усиливать раковый процесс.
На значительную роль кокциногенов указывает значительный промежуток времени между пиком инфекций ВПЧ (18-25 лет) и пиком заболеваемости раком шейки матки (45-50 лет). Процесс опухолевой трансформации очень медленный и требует наличия дополнительных благоприятных факторов.
Эпидемиологическая взаимосвязь между заражением онкогенными типами ВПЧ и развитием новообразований половых органов очень велика и в случае рака шейки матки составляет 95-99,7%, а в случае рака анального канала — 88%. Рак шейки матки — второе по распространенности злокачественное новообразование у женщин. Ежегодно бывает 500 тысяч новых случаев заболевания, от которого умирают 50% больных женщин.
Эффективность вакцины против ВПЧ
Принимая во внимание такие тревожные данные, вакцина против генитальных типов ВПЧ вселяет большие и оправданные надежды. Ее структура основана на рекомбинантном белке L1HPV (VPL) и не содержит никаких элементов вирусного генома. Вакцина действует, индуцируя специфические антитела, воздействуя на антигены капсида ВПЧ. Таким образом, он ограничивает заражение ВПЧ и снижает риск предраковых изменений.
Первые исследования, опубликованные в 2002 году, уже были многообещающими. Была проанализирована эффективность моновалентной вакцины против HPV16, введенной в 3 дозах. В состав исследовательской группы вошли 2392 человека (женщины 16-25 лет). В результате вакцинации у 99,7% женщин произошла сероконверсия.
В группе вакцинированных женщин через 17 мес наблюдения не выявлено ни одного случая поражения ЦИН (22). Последующие исследования были проведены на группе из 1113 женщин в возрасте 15-25 лет и показали высокую эффективность бивалентной вакцины против ВПЧ 16 и ВПЧ 18 в предотвращении случайных (91,6%) инфекций, стойких (100%) и цитологических поражений (93,5%).
Представленная в настоящее время четырехвалентная вакцина продемонстрировала 100% клиническую эффективность против HPV6 / 11/16/18 в исследованиях, предотвращение возникновения остроконечных кондилом и поражений шейки матки. Это было доказано исследованием FUTURE II, опубликованным в 2005 г.
Четырехвалентная вакцина против ВПЧ используется для предотвращения дисплазии шейки матки высокой и средней степени (CIN2 / 3), рака шейки матки, диспластических поражений вульвы большой и средней степени (VIN2 / 3) и наружных остроконечных кондилом. Было обнаружено, что наиболее выгодно вакцинировать женщин до потенциального контакта с инфекцией ВПЧ, то есть до начала половой жизни.
Таким образом, рекомендуется плановое введение вакцины девочкам 11–12 лет, хотя ее можно вводить и раньше — девочкам с 9 лет. и у мальчиков 9-15 лет. Полный курс вакцинации включает внутримышечное введение 3 доз вакцины по схеме 0 + 2 + 6 месяцев.
Также могут быть вакцинированы женщины с положительным или сомнительным результатом цитологического теста, положительным молекулярным тестом Hybrid Capture 2 и пациенты с существующими кондиломами.
Данные клинических испытаний не показывают, что четырехвалентная вакцина оказывает терапевтическое действие на текущие эпителиальные поражения, текущую инфекцию ВПЧ или существующие остроконечные кондиломы. Однако можно ожидать полного профилактического эффекта в отношении остальных типов ВПЧ, включенных в формулу вакцины.
На сегодняшний день самый длительный период наблюдения за вакцинированными пациентами составляет 5 лет — за этот период продемонстрирована полная эффективность вакцины. Пока неясно, потребуются ли бустерные дозы .
Неотъемлемый аспект — потенциальные неблагоприятные последствия вакцинации против ВПЧ. Вакцина резко снижает риск развития рака шейки матки, но не устраняет его полностью. Суть этого явления заключается в его валентности — предотвращаются неопластические изменения, вызванные ВПЧ16 и ВПЧ18, которые ответственны за 70% случаев рака шейки матки, но все еще существует довольно значительный запас раковых заболеваний, связанных с другими типами вируса.
Их можно предотвратить с помощью регулярных профилактических осмотров (цитология), которыми, однако, можно пренебречь из-за иллюзорного чувства безопасности у вакцинированных людей.
В контексте внедряемых в настоящее время вакцинаций против ВПЧ интересным представляется социологический аспект. Сопротивление родителей подростков вакцинации против заболеваний, передающихся половым путем, которая может вовлечь их детей в рискованное сексуальное поведение, рассматривается как главное препятствие. Эмпирические данные не подтверждают эти опасения.
Обращает на себя внимание мотивация пациентов к вакцинации — они подчеркивают важность защиты от остроконечных кондилом, которые воспринимаются как реальный риск (пик заболеваемости — 20-25 лет), в отличие от возможного долгосрочного рака шейки матки. .
Как лечат кондиломы
Требования к методам лечения кондилом четко определены. Но ни один из них не эффективен на 100%. Лечение не должно приводить к образованию рубцов, а также не должно быть слишком болезненным и агрессивным. Только поражения с риском прогрессирования рака — опухоли Бушке-Левенштейна, бородавки у людей со сниженной эффективностью иммунной системы — лечатся с повышенной интенсивностью.
Современные методы лечения включают фармакологические и хирургические методы. Результаты клинических исследований и медицинской практики однозначно указывают на терапию имиквимодом и лазерную терапию как наиболее эффективные, с повышенным профилем безопасности и характеризующиеся наименьшей частотой рецидивов.
Лечение кондилом имиквимодом
Действие Имиквимода:
- стимулирует местную продукцию интерферона альфа и TNF альфа (фактор некроза опухоли);
- активирует клетки Лангерганса;
- стимулирует цитотоксические NK-клетки (естественные киллеры) и макрофаги к секреции цитокинов — IL 1, 6, 8, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальная колония). стимулирующий фактор)), MIP-1 (воспалительный белок макрофагов) и MCP-1 (хемотаксический белок макрофагов);
- снижает экспрессию вирусных онкопротеинов E6 и E7 и мРНК, кодирующую белок капсида.;
- влияет на ангиогенез в зависимости от факторов, продуцируемых неопластическими клетками.
Имиквимод 5% используется 3 дня в неделю в течение 16 недель. Крем оставляют на ночь. После местного нанесения через кожу абсорбируется менее 0,9% дозы. Во время лечения могут возникнуть местные воспалительные реакции — покраснение, жжение, эрозии. Тогда не следует наносить крем до заживления поражений.
После лечения может появиться обесцвечивание или изменение цвета, очень редко — рубцы. Этот препарат можно применять у детей после изменения дозы.
У пациентов после хирургического удаления кондилом из анального канала использовались ректальные тампоны, пропитанные имиквимодом — 3 раза в неделю в течение 3-4 месяцев. В последующем исследовании через 9 месяцев рецидивов не наблюдалось ни у одного из 10 пациентов.
Удаление кондилом лазером
Лазерная терапия — один из самых эффективных методов лечения кондилом. Считается простым, безопасным и высокоэффективным методом. Это связано с уникальными рабочими характеристиками лазера. Его основные преимущества:
- возможность точного удаления тканей;
- контроль глубины зоны термического повреждения тканей;
- регенерация коллагеновых волокон после процедуры.
Сейчас используются два типа лазеров. CO 2 лазер в основном используется для лечения поражений ороговевающего плоского эпителия. Большинство кондилом можно удалить испарением, остальные можно удалить с помощью лазерного луча. В месте наложения лазера появляется легкое обугливание ткани, поэтому рана остается закрытой и риск инфицирования минимален. Рана заживает примерно через 10 дней.
Второй тип лазера, используемый при лечении острой кондиломы, — лазер Nd: YAG — применяется в основном в области, покрытой некератинизированным плоским эпителием, и на слизистых оболочках. Лазерная головка может перемещаться по оптоволоконному каналу и использоваться в эндоскопии. Это позволяет лечить поражения, расположенные в труднодоступных местах.
Лазерная терапия — один из немногих методов, позволяющих проводить вмешательство во время беременности. Используя CO2-лазер, уч. Гей и др. выполнили процедуры испарения поражений у 18 беременных пациенток (15-38 недели беременности). Побочных эффектов, например, выкидыша, кровотечения, инфекции или преждевременных родов не было.
Рецидивы произошли только у 2 пациентов. В результате применения лазерной терапии было достигнуто 72-97% терапевтических успехов, а частота рецидивов составила 25-39%.
Также есть возможность использования криотерапии во время беременности. Метод эффективен в основном при не очень обширных изменениях. Заморозку жидким азотом толщиной до 1-2 мм можно повторить 2-3 раза с интервалом 1-2 недели. Показатель терапевтического успеха составляет 70-96%, а частота рецидивов — 25-39%.
Фармакологические методы лечения кондилом
Среди фармакологических методов наиболее известен подофиллин и его очищенное производное — подофиллотоксин в виде 0,5% раствора. Его получают из растений групп Coniferae и Berberidaceae (например, Juniperus и Podophyllum). Он подавляет митоз метафазных клеток и вызывает некроз эпителиальных клеток. На кондиломы наносят 20% раствор, защищая при этом здоровую кожу. Вещество смывается через несколько часов. Процедуры повторяют 1 раз в неделю в течение 4-6 недель.
Подофиллин хорошо всасывается через кожу, оказывая общее действие. Если его наносить на площадь более 10 см2 может вызвать угнетение костного мозга, а также считается мутагенным. Его эффективность 38-79%, частота рецидивов 21-65%.
0,5% раствор подофиллотоксина гораздо менее токсичен. Применяется 2 раза в день 3 дня в неделю, обладает антимитотическим действием и оказывает цитолитическое действие на очаги поражения. Нанесению препарата способствовало появление формы 0,15% крема.
И подофиллин, и его производные категорически противопоказаны при грудном вскармливании и беременности, существует риск выкидыша. Терапевтический успех досттгается у 66-88%, рецидивы — у 16-34%.
Цитостатический препарат 5-фторурацил, препятствующий синтезу ДНК и РНК, приводит к нарушению роста, повреждению и гибели клеток, используется редко. Он работает в основном в S-фазе клеточного цикла. Выпускается в виде 5% мази, применяемой один раз в день.
Его нельзя использовать на больших поверхностях, у детей и во время беременности — он тератогенный. Во время лечения необходимо использовать противозачаточные средства. Кроме того, наблюдались желудочно-кишечные расстройства, нейтропения и тромбоцитопения. Из-за опасных последствий терапия 5-фторурацилом считается терапией последней линии. Показатель терапевтического успеха составляет 68-97%, а частота рецидивов — 0-8%.
80-90% трихлоруксусная кислота работает путем химической коагуляции клеток. Она не всасывается через кожу, поэтому препарат можно применять беременным женщинам. Но рецидивы случаются в 35% случаев.
В случае остроконечных кондилом, устойчивых к другим методам лечения, возможно местное введение в очаги поражения 0,1% раствора блеомицина. Инъекции повторяют несколько раз каждые 3 недели.
Блеомицин подавляет синтез ДНК, повреждая цепь нуклеиновой кислоты. Когда комплекс блеомицин-ион железа связывается с ДНК, цепи расщепляются, и клеточный цикл ингибируется в фазах G2 и S, что приводит к гибели неопластической клетки. Этот препарат обладает мутагенным действием — он противопоказан при беременности и кормлении грудью.
Терапия альфа-интерфероном
Терапия альфа-интерфероном проводится в виде инъекций, особенно при наличии кондилом, не поддающихся лечению другими методами. Интерфероны — это гликопротеины, продуцируемые клетками, оказывающие антипролиферативное действие на некоторые клетки, влияя на дифференцировку клеток и стимулируя иммунную систему. Они тормозят образование сосудов.
Противовирусная и противоопухолевая активность интерферонов обусловлена несколькими факторами:
- блокированием синтеза белка;
- стимуляцией иммунной системы за счет увеличения фагоцитарной активности макрофагов и усиления специфического цитостатического действия лимфоцитов на клетки-мишени;
- прямым ингибированием некоторых онкогенов.
Естественно образованный интерферон альфа вырабатывается лейкоцитами и состоит из множества подтипов. В лечении используются генно-инженерные препараты, содержащие один подтип, например альфа-2а, альфа-2b.
Схема лечения следующая: по 0,1 мл раствора, содержащего 1 млн МЕ, вводят в основание поражения 3 раза в неделю, через день в течение 3 недель. За один сеанс можно обработать до 5 кондилом. Максимальная недельная доза составляет 15 мл. После 4-8 недель лечения можно ожидать видимых результатов.
Хирургическое удаление кондилом
Этот метод используется особенно в случае обширных поражений или в случае рецидивов. Процедуре предшествует местная анестезия с использованием крема EMLA или, что редко, проводится под общим наркозом. Надрез производится ножницами в сетчатом слое кожи. Благодаря обильному кровоснабжению раны быстро заживают, не оставляя рубцов.