В ресторанах, продуктовых магазинах и других предприятиях общественного питания все чаще можно увидеть такие продукты, как “пицца без глютена” или “булочки без глютена” и другие безглютеновые продукты. Отчасти это связано с растущим признанием, осведомленностью и диагностированием заболевания, называемого целиакией. Этим недугом страдает приблизительно один из ста человек, хотя у многих заболевание остается недиагностированным.
В настоящее время целиакия понимается как заболевание, опосредованное иммунной системой, при котором глютен в пище заставляет иммунные клетки организма атаковать клетки тонкого кишечника и вырабатывать аутоантитела против тканевой трансглутаминазы, также обнаруживаемой в тонком кишечнике и других тканях, таких как сердце или печень.
Патогенез
Генетические факторы
Целиакия — это иммунное расстройство, вызываемое фактором окружающей среды (глютеновым компонентом пшеницы и родственных злаков) у генетически предрасположенных людей. Генетическая основа целиакии подтверждается частым внутрисемейным возникновением и тесной ассоциацией с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) DR3-DQ2 и /или локусом гена DR4-DQ8. Более 99 процентов людей с целиакией имеют HLA DR3-DQ2 и /или DR4-DQ8, по сравнению с 30-40 процентами населения в целом в большинстве стран. Гомозиготность по HLA DQ2 связана с повышенным риском глютеновой болезни и Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией. Было подсчитано, что вклад HLA в развитие целиакии среди братьев и сестер составляет 36 процентов. Таким образом, также должны участвовать другой ген или гены в несцепленном с HLA локусе. Целиакия имеет связь с рядом аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Особая ассоциация была обнаружена с хромосомой 15q26, содержащей локус предрасположенности к диабету 1 типа, а также с хромосомой 5q и, возможно, 11q.
Также было идентифицировано несколько генов локуса не-HLA, обусловливающих риск глютеновой болезни, и все большее число аллелей риска не-HLA было связано с повышенным риском глютеновой болезни. Были идентифицированы не-HLA-гены, которые могут влиять на предрасположенность к заболеванию, но их влияние не подтверждено. Однако эти полиморфизмы, даже взятые вместе, вносят вклад в генетический риск глютеновой болезни только на 3–4 % по сравнению с 30–40 % для HLA-DQ2 или -DQ8.
Иммунный ответ слизистой оболочки
У больных иммунный ответ на фракции глиадина способствует воспалительной реакции, характеризующейся инфильтрацией собственной пластинки и эпителия хроническими воспалительными клетками и атрофией ворсинок. Этот ответ опосредуется как врожденной, так и адаптивной иммунной системой.
Адаптивный иммунный ответ
Глиадин-реактивные Т-клетки. Адаптивный ответ опосредован глиадин-реактивными (глютен)-реактивными Т-клетками в собственной пластинке, распознающих пептиды глиадина, связанных с HLA-DQ2 или -DQ8 на антигенпрезентирующих клетках.
Тканевая трансглутаминаза, вездесущий внутриклеточный фермент, дезамидирует пептиды глютена, повышая их иммуногенность. Этот фермент высвобождается воспалительными и эндотелиальными клетками и фибробластами в ответ на механическое раздражение или воспаление. После секретирования, он связывает белки, богатые глютамином, такие как белки глютена из пшеницы. Однако он также может дезамидировать остатки глютамина в глютене до глутаминовой кислоты. Дезаминирование вызывает отрицательный заряд пептидов глютена, увеличивает их связывание с HLA-DQ2 и -DQ8, что усиливает их способность стимулировать Т-клетки.
У больных целиакией пептид из 33 аминокислот, обладающий особой устойчивостью к желудочно-кишечным пептидазам, может быть основным инициатором воспалительной реакции на глютен. Этот пептид может быть полностью расщеплен энтероцитами в контрольной группе, но лишь частично у больных целиакией. Энтероциты демонстрируют ограниченное расщепление пептида 31-49 -глиадина, пептида, не распознающегося HLA-DQ2/DQ8. Высокая устойчивость к протеолизу или неполной деградации этих глиадиновых пептидов благоприятствует им как важным инициаторам воспалительной реакции и токсических эффектов.
Рецепторы пептидов глютена на эпителиальных клетках кишечника может опосредовать транспорт пептидов глютена в собственную пластинку, где происходит активация Т-клеток. Исследование показало, что CD71 (рецептор трансферрина) был повышен у пациентов с глютеновой болезнью и также экспрессировался на апикальном полюсе энтероцитов, в отличие от его обычного расположения на базолатеральном полюсе энтероцитов. CD71 колокализован с секреторным IgA и, по-видимому, отвечает за апикально-базальный ретротранспорт секреторного IgA. Пептиды глютена, связанные с секреторным IgA (т. е. антитела IgA против глиадина), могут быть защищены от деградации энтероцитами, что приводит к накоплению в собственной пластинке, где происходит стимуляция Т-клеток. Глютен также может вызывать повышение проницаемости кишечника у пациентов с глютеновой болезнью путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3, обнаруженным на энтероцитах.
Аутоантитела и интраэпителиальные лимфоциты
Относительная патогенетическая важность гуморального иммунитета по сравнению с установленной ролью клеточного иммунитета в патогенезе глютеновой болезни неясна. В системе клеточных культур аутоантитела к тканевой трансглютаминазе блокировали дифференцировку кишечного эпителия. Тканевая трансглютаминаза может поддерживать биоактивацию трансформирующего фактора роста бета-1, который необходим для дифференцировки эпителия — процесса, который нарушается при глютеновой болезни. Некоторый ингибирующий эффект изолированных аутоантител на активность тканевых трансглютаминаз также был продемонстрирован in vitro. Однако остаточная ферментативная активность оказывается достаточной для сшивания белков и реакций дезамидирования (глютена). Таким образом, активность трансглютаминазы слизистой оболочки при целиакии, которая не может быть полностью заблокирована локально продуцируемыми аутоантителами, может играть роль в патогенезе целиакии.
Количество интраэпителиальных лимфоцитов, в основном несущих редко встречающийся в других случаях гамма-дельта Т-клеточный рецептор, увеличено у пациентов с активным глютен-чувствительным спру по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как у пациентов с рефрактерным спру также есть аберрантные лимфоциты с ограниченными генными перестройками. Внутриэпителиальные Т-лимфоциты обнаруживают повышенную экспрессию гамма-интерферона и IL-10. Однако патогенетическая роль этих лимфоцитов по сравнению с лимфоцитами собственной пластинки остается спорной, и некоторые воспалительные состояния, такие как кишечные инфекции и лекарственная и пищевая аллергия, не связанные с глютеновой болезнью, могут вызывать интраэпителиальный лимфоцитоз.
Врожденный иммунный ответ
Врожденный ответ на белки пшеницы (в дополнение к опосредованной глютеном активации патогенных Т-клеток) также участвует в иммунном ответе и, возможно, даже необходим для запуска глиадин-специфического (адаптивного) Т-клеточного ответа у генетически предрасположенные лица.
При глютеновой болезни глютеновые пептиды участвуют в качестве триггеров врожденных иммунных ответов не только в эпителиальных клетках кишечника, но и в мононуклеарных клетках. Однако это не было подтверждено в исследовании, которое идентифицировало семейство неглютеновых белков, ингибиторов амилазы-трипсина пшеницы, в качестве активаторов врожденного иммунитета в макрофагах, моноцитах и дендритных клетках через толл-подобный рецептор 4, рецептор бактериального липополисахарида. Примечательно, что амилазы-трипсина регулируют запасные белки и углеводы ядра зерна и служат белками устойчивости к вредителям глютенсодержащих злаков. Амилазы-трипсина обладают высокой устойчивостью к кишечному пищеварению и вызывают вялотекущее воспаление кишечника, а также дисбиоз кишечника после перорального приема. Возможно, они выступают в качестве основной причины нецелиакальной «чувствительности к глютену» (точнее, «нецелиакальной чувствительности к пшенице»), определяющаяся как дозозависимая непереносимость злаков, содержащих глютен, с кишечными и внекишечными проявлениями, после исключения целиакии или классической аллергической реакции на пшеницу.
Группы высокого риска
Родственники больных целиакией первой и второй линии находятся в группе повышенного риска. В метаанализе общая распространенность целиакии составила 8,9% (1:11) для братьев и сестер, 7,9% (1:13) для потомства и 3% (1:33) для родителей пациента с целиакией.
Другие категории людей с повышенным риском развития заболевания включают:
- диабет 1 типа;
- аутоиммунный тиреоидит;
- синдромы Дауна и Тернера;
- легочный гемосидероз (умеренный риск).
Симптоматическое заболевание
Классическая целиакия
Классическая целиакия (глютеновая болезнь или глютен-чувствительная энтеропатия) характеризуется диареей или признаками и проявлениями мальабсорбции (например, стеатореей или другими признаками выраженными в недостатке питательных веществ) или тем и другим; атрофией ворсинок; и исчезновением повреждений слизистой оболочки и симптомов после отмены глютенсодержащих продуктов, обычно в течение от нескольких недель до месяцев. У больных с классическим заболеванием имеются антитела к тканевой трансглютаминазе.
Атипичная целиакия
У больных с атипичной целиакией отсутствуют классические симптомы мальабсорбции, но могут проявляться незначительные желудочно — кишечные жалобы. Обычно присутствуют внекишечные проявления глютеновой болезни, включая анемию, нарушения, связанные с зубной эмалью, развитие остеопороза, артрит, повышенные аминотрансферазы, неврологические проявления, бесплодие и несколько сопутствующих аутоиммунных расстройств. Эти пациенты обычно имеют атрофию ворсинок в биоптатах двенадцатиперстной кишки и обнаруживают положительные целиакальные антитела, особенно против тканевой трансглютаминазы.
Субклиническое или бессимптомное заболевание
Пациенты бессимптомны и выявляются случайно при эндоскопии, выполненной по другим причинам, или при серологическом обследовании в группе высокого риска на антитела к тканевой трансглутаминазе. По окончании лечения безглютеновой диетой многие из этих пациентов ретроспективно распознают субклинические симптомы, которые они ранее не считали ненормальными. Хотя у этих пациентов обычно наблюдается характерное архитектурное перестроение слизистой оболочки кишечника, главным образом атрофия ворсинок, наблюдаемая при классической целиакии, у них не проявляются классические клинические симптомы.
Установление диагноза субклинической или бессимптомной целиакии имеет потенциальную важность из-за риска злокачественного новообразования, наличия у матерей с этим расстройством недостатка питательных веществ и связи с рождением детей (низкая масса тела).
Потенциальная целиакия
Потенциальная целиакия — этот термин используется для пациентов с положительными глютеиновыми специфическими сывороточными антителами, но нормальной биопсией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Термин также используется для лиц с положительной серологией и повышенным количеством внутриэпителиальных лимфоцитов. У этих пациентов отсутствуют симптомы или лабораторные признаки мальабсорбции. Однако, пациенты подвержены рисковым факторам развития классической целиакии, и они находятся под наблюдением.
Латентная целиакия
Латентная целиакия ранее использовалась для обозначения пациентов, у которых в прошлом была целиакия, обычно обнаруженная в детстве, но которые полностью выздоровели с помощью безглютеновой диеты и оставались «латентными» даже после возобновления нормальной диеты. Приблизительно 20% таких больных продолжали находиться в состоянии ремиссии (бессимптомно с нормальной архитектурой ворсинок) во взрослом возрасте и, следовательно, были классифицированы как латентные, в то время как у других вновь развилась различная степень атрофии ворсинок. Латентный период может быть преходящим, поэтому за такими пациентами проходит регулярное наблюдение.
Рефрактерное заболевание
Рефрактерное заболевание определяется сохранением проявлений и атрофией ворсинок, несмотря на соблюдение безглютеновой диеты. Отсутствие улучшения на безглютеновой диете в основном связано с плохим соблюдением режима питания или другими нарушениями мальабсорбции. Однако в редких случаях целиакия, устойчивая к диете, может быть связана с одним из следующих факторов:
- незлокачественное воспаление тонкой кишки, возможно, из-за высокой чувствительности к минимальным количествам глютена (рефрактерная глютеновая болезнь типа 1 [RCD1]);
- полузлокачественное воспалительное состояние (RCD2);
- открытая Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (EATL);
- коллагеновая спру, очень редкое, малоизученное заболевание, характеризующееся субэпителиальным отложением коллагена;
- альтернативный диагноз, включая аутоиммунную энтеропатию, общий вариабельный иммунодефицит (CVID; дефицит IgG) или медикаментозную атрофию ворсинок;
У больных с рефрактерной глютеновой болезнью типа 2 или EATL есть аберрантные интраэпителиальные лимфоциты с ограниченными генными перестройками; связь этого вывода с устойчивостью к ограничению глютена неизвестна.
Симптомы
Хотя классически целиакия считается заболеванием младенцев, в настоящее время она часто проявляется позже, в возрасте от 10 до 40 лет. Таким образом, впечатляющая клиническая картина ребенка с угрожающей жизни мальабсорбцией часто сменяется в основном атипичным проявлением целиакии у взрослых. Отчасти это связано с более длительными периодами грудного вскармливания и более поздним введением глютена в рацион питания младенцев.
Таким образом, целиакия представляет собой континуум с различной степенью тяжести. Тяжесть симптомов, по-видимому, коррелирует как с гистологической тяжестью, так и с титрами тканевой трансглутаминазы.
- Желудочно-кишечные проявления
У пациентов могут быть классические симптомы, включая диарею с обильным, зловонным, жидким стулом из-за стеатореи и метеоризма. Эти симптомы сопровождаются последствиями мальабсорбции. Они могут выражаться в потере веса, тяжелой анемии, неврологических расстройствах из-за недостатка витаминов группы В и остеопении из-за недостатка витамина D и кальция.
У взрослых больных с недиагностированной целиакией иногда наблюдаются профузная диарея и тяжелые метаболические нарушения.
Тяжесть гистологических изменений в тонкой кишке не обязательно коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Несмотря на то, что существует градиент уменьшения степени тяжести от проксимального к дистальному отделу тонкой кишки, коррелирующий с более высокой концентрацией пищевого глютена в проксимальном отделе, ошибка выборки может возникать из-за точечных признаков воспаления слизистой оболочки или индивидуальных различий в переваривании глютена и, следовательно, более проксимальное или дистальное максимальное воздействие на слизистую оболочку иммуногенных пептидов глютена. Гистологическая тяжесть варьируется от легкой альтерации, характеризующейся увеличением внутриэпителиальных лимфоцитов (поражение 1-го типа), до плоской слизистой оболочки с тотальной атрофией слизистой оболочки, полной потерей ворсинок, усиленным апоптозом эпителия и гиперплазией крипт (поражение 3-го типа).
- Внекишечные проявления
слизисто-кожные:
- герпетиформный дерматит — часто встречается у пациентов с глютеновой болезнью. Классический клинический признак герпетиформного дерматита — развитие множественных сильно зудящих папул и везикул, располагающихся группами («герпетиформные»). Локти, тыльная сторона предплечий, колени, спина и ягодицы — одни из наиболее частых мест развития поражения;
- атрофический глоссит — в связи с заболеванием и ответом на безглютеновую диету были отмечены поражения полости рта (эритема или атрофия), болезненность и жжение языка. У больных с классической целиакией оральные симптомы встречаются достаточно часто, поэтому при диагностике заболевания учитываются поражения ротовой полости;
- метаболические нарушения костей:
При целиакии часто встречается метаболическое заболевание костей и оно может возникать у пациентов без желудочно-кишечных проявлений. У пациентов может наблюдаться потеря костной массы вследствие вторичного гиперпаратиреоза, вызванного дефицитом витамина D. Иногда также наблюдается остеомаляция, вызванная дефицитом витамина D, хотя ее распространенность неизвестна. После того, как пациенты переходят на безглютеновую диету у взрослых может сохраняться потеря плотности костной ткани в периферическом скелете, несмотря на очевидную нормализацию в осевых отделах скелета.
Сопутствующие заболевания
Аутоиммунное заболевание
- сахарный диабет. Целиакия тесно связана с сахарным диабетом 1 типа и полигландулярным аутоиммунным синдромом типа III, характеризующимся аутоиммунным тиреоидитом в сочетании с иммуноопосредованным диабетом;
Диабет 1 типа и целиакия имеют несколько общих генетических локусов, таких как HLA-DR3, HLA-DQ2 (HLA-DQ8) и несколько генетических вариаций. Это говорит о том, что диабет 1 типа и целиакия имеют общие черты в своем патогенезе, такие как повреждение тканей в результате аутоиммунитета или непереносимости пищевых антигенов. Примерно у трети больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих предрасполагающий к целиакии гаплотип HLA-DQ2 повышен уровень IgA-аутоантител к тканевой трансглутаминазе и, следовательно, вероятно, что у них целиакия.
Возраст начала и тяжесть диабета, по-видимому, не зависят от наличия глютеновой болезни. Кроме того, целиакия, по-видимому, не запускает аутоиммунитет, ведущий к диабету, поскольку глютеновые аутоантитела обычно развиваются после начала диабета.
- заболевания щитовидной железы. Среди пациентов с глютеновой болезнью отмечается повышенная частота аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Гипотиреоз встречается чаще, чем гипертиреоз.
- атопический дерматит. Пациенты с целиакией (и члены их семей) также могут быть более склонны к развитию атопического дерматита по сравнению с населением в целом, хотя распространенность других видов аллергии не увеличивается.
Диагностика
Тестирование на целиакию проводят у взрослых с подозрением на желудочно-кишечные или внекишечные симптоматические проявления целиакии. Внекишечные признаки включают необъяснимую железодефицитную анемию, дефицит фолиевой кислоты или витамина B12, стойкое повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, герпетиформный дерматит, утомляемость, повторяющиеся головные боли, периодическую потерю плода, низкую массу тела ребенка при рождении, снижение фертильности, персистирующий афтозный стоматит, ухудшение состояния зубной эмали. гипоплазия, метаболическое заболевание костей, преждевременный остеопороз, идиопатическая периферическая невропатия или ненаследственная мозжечковая атаксия.
Тестирование на целиакию в идеале проводится, когда пациенты находятся на глютенсодержащей диете. Подход к тестированию варьируется в зависимости от вероятности заболевания:
- лица с низкой вероятностью развития целиакии – оценка начинается с серологического обследования. Пациенты с положительным тестом проходят эндоскопию верхних отделов и биопсию тонкой кишки для оценки целиакии;
- пациентам с высокой вероятностью развития целиакии – проводится как серологическое тестирование, так и биопсия тонкой кишки (независимо от результатов серологического исследования, специфичного для целиакии).
Серологическое исследование
Антитело к иммуноглобулину А (IgA) против тканевой трансглутаминазы (tTG) считается предпочтительным тестом для выявления целиакии у взрослых. Кроме того, одновременно измеряется общий уровень IgA. У пациентов с дефицитом IgA выполняется тестирование на основе IgG с использованием дезамидированного пептида глиадина IgG;
Диагностические гистологические особенности при биопсии тонкой кишки
Диагноз целиакии устанавливается по наличию повышенных интраэпителиальных лимфоцитов с гиперплазией крипт отдельно или в сочетании с атрофией ворсинок при биопсии тонкой кишки у больных с положительной серологией целиакии.
Дополнительные обследования у больных с неоднозначными или противоречивыми результатами
Положительная серология и недиагностическая биопсия тонкой кишки – несоответствующие серологические данные и результаты биопсии могут быть вызваны ложноположительной серологией или ложноотрицательным результатом биопсии, поскольку целиакия может иметь неоднородное распространение. Кроме того, проводится альтернативный тест на антитела (EMA-IgA или DGP-IgA). Если серология и гистология остаются несовместимыми, выполняется типирование по HLA-DQ2/DQ8;
Отрицательная серология и аномальная биопсия тонкой кишки
Для больных с гистологическими данными, указывающими на целиакию (например, атрофия ворсинок), но отрицательным серологическим показанием, проводится генотипирование HLA-DQ2/DQ8. При наличии гаплотипов HLA-DQ2 или DQ8 врачом может рекомендоваться придерживаться безглютеновой диеты в течение 12 — 24 месяцев с отслеживанием клинического ответа. Кроме того, проводится повторная эндоскопия верхних отделов с биопсией после 12 — 24 месяцев безглютеновой диеты, чтобы подтвердить заживление слизистой оболочки.
Лечение
Краеугольный камень лечения целиакии — устранение глютена из рациона. Лечение больного целиакией начинается с диетического консультирования.
Компоненты безглютеновой диеты
Основные источники пищевого глютена включают пшеницу, рожь и ячмень. Потребление безглютеновой диеты требует серьезного изменения образа жизни, поскольку глютен содержится во множестве продуктов.
В качестве общих правил для пациентов врач может дать следующие диетические рекомендации:
- избегать продуктов, содержащих пшеницу, рожь и ячмень;
- рис, кукуруза, гречка и картофель безопасны;
- внимательно изучать этикетки на готовых пищевых продуктах и приправах;
- молочные продукты могут быть плохо переносимы, так как у многих пациентов с глютеновой болезнью может быть вторичная непереносимость лактозы.
Мониторинг реакции на безглютеновую диету
Временной промежуток реакции на безглютеновую диету варьируется. Примерно у семидесяти процентов пациентов заметное клиническое улучшение наблюдается в течение двух недель. Как правило, симптомы улучшаются быстрее, чем результаты гистологического исследования, особенно при биопсии проксимального отдела кишечника. Причина не до конца понятна; однако возможное объяснение заключается в том, что менее сильно поврежденный дистальный отдел тонкой кишки восстанавливается быстрее, чем проксимальный отдел кишечника, который обычно более серьезно поражен из-за относительно повышенного воздействия глютена.
Пациентам может рекомендоваться обследование через четыре — шесть недель после введения диеты. Возможно назначение общего анализа крови, анализа на фолиевою кислоту, B12, исследования железа, биохимический анализ печени и серологические тесты.
Больным целиакией может быть назначен регулярный контроль на наличие остаточных или новых симптомов, а также на возникновение осложнений заболевания.
Серологическое тестирование
Для мониторинга реакции на безглютеновую диету может использоваться IgA против тканевой трансглютаминазы (tTG) или IgA (или IgG) дезамидированного пептида глиадина (DGP). Серологическое тестирование проводится через 6 и 12 месяцев после первоначального диагноза целиакии, а затем ежегодно.
Какой бы анализ ни использовался, во время установления диагноза определяется уровень антител перед лечением. Исключение глютена из рациона ведет к постепенному снижению сывороточных уровней IgA антиглиадина и IgA tTG (период полувыведения от шести до восьми недель). Нормальное исходное значение обычно достигается в течение 3-12 месяцев в зависимости от концентраций до лечения.
Уровни сывороточных IgG антиглиадиновых и IgA эндомизиальных антител снижаются, когда пациенты с целиакией придерживаются строгой безглютеновой диеты. Однако снижение антиглиадиновых IgG происходит более постепенно, чем IgA антиглиадиновых.