Рак предстательной железы — это тип рака, развивающийся в предстательной железе мужской репродуктивной системы. Обычно он возникает в задней доле предстательной железы и может распространяться на другие части тела, особенно на кости и лимфатические узлы. Симптомы включают затрудненное мочеиспускание, кровь в моче, потерю веса и боль в тазу во время мочеиспускания. Очень важна своевременная диагностика и на помощь приходят современные методы обнаружения заболевания.
Биомаркеры рака предстательной железы можно измерить в моче, крови или ткани. Разнообразные тесты, которые анализируют биомаркеры пациентов, были разработаны для улучшения диагностики, прогноза и помощи в стратификации индивидуального риска рака предстательной железы. Биомаркеры жидкой биопсии просты в использовании и неинвазивны. Они направляют процесс принятия решений, определяют, нуждается ли пациент в лечении или может находиться под активным наблюдением, и помогают выбрать наилучший вариант лечения.
Диагностика рака предстательной железы
Традиционный диагноз этой патологии основан на оценке уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), пальцевом ректальном исследовании с последующей биопсией под контролем трансректального ультразвукового исследования. Уровни ПСА в сыворотке обычно используются для выявления, стратификации риска и мониторинга рака предстательной железы. В программах скрининга высокие уровни ПСА, несмотря на нормальное пальцевое ректальное исследование, приводят к диагнозу рака предстательной железы более чем у 60% бессимптомных пациентов. Это приводит к большому количеству проведенных биопсий и выявлению бессимптомных форм рака с низким клиническим риском.
В настоящее время золотой стандарт для подтверждения рака — гистопатологический результат биопсии предстательной железы. Процедура инвазивная, немного болезненна и может представлять риск осложнений (например, инфекции или сепсиса). Кроме того, в некоторых случаях возможны ошибки при отборе проб.
Это подчеркивает необходимость разработки более точных методов для выявления клинически значимого рака предстательной железы, таких как биомаркеры, полученные из жидкой биопсии.
Жидкостная биопсия — это минимально инвазивная процедура, анализирующая даже небольшие мишени, что делает ее полезной для скрининга, диагностики, прогноза, последующего наблюдения и терапевтического ведения. Биомаркеры рака простаты могут быть обнаружены в крови, моче и тканях.
Биомаркеры для жидкостной биопсии оказываются новым многообещающим диагностическим и прогностическим подходом, помогающим оптимизировать решение перед биопсией и стратифицировать, требуется ли пациенту лечение или его можно контролировать под активным наблюдением.
Существуют следующие типы биомаркеров
- Диагностические биомаркеры — предоставляют информацию о потенциальном риске рака предстательной железы.
- Прогностические биомаркеры — показывают возможное течение заболевания у данного пациента независимо от того, проводится ли лечение. Прогностический биомаркер указывает на повышенную (или пониженную) вероятность будущего клинического события, рецидива или прогрессирования заболевания у отдельного пациента.
- Прогностические биомаркеры, связанные с оценкой реакции пациента на данное лечение и указывающие на вероятность конкретного исхода в зависимости от того, предпринимается ли терапевтическое вмешательство (например, гормональный статус).
Биомаркеры мочи
Моча получается неинвазивным путем и содержит жидкость, выделяемую из предстательной железы, включая продукты из клеток рака предстательной железы. Для многих биомаркеров мочи выполнение пальцевого ректального исследования имеет решающее значение, поскольку это увеличивает выведение жидкости из предстательной железы. На сегодняшний день в мире разработаны ряд тестов на рак предстательной железы, доказавших свою клиническую полезность.
Тест Progensa PCA3 — это тест, измеряющий РНК-мессенджер PSA (мРНК) и мРНК PCA3, обнаруживается в первом взятом образце мочи после выполнения пальцевого ректального исследования.
Его применение рекомендуется у мужчин старше 50 лет для поддержки принятия решения о повторной биопсии, у которых одна или более предыдущих биопсий простаты были отрицательными и которым рекомендуется повторная биопсия на основе текущих стандартов лечения. Однако в некоторых клинических исследованиях отмечается о преимуществах использования теста уже при первой биопсии.
Многочисленные исследования показали, что диагностическая ценность теста возрастает при учете других факторов (т. е. возраста, значения ПСА, результата пальцевого ректального исследования или объема простаты). Поэтому его использование рекомендуется в сочетании со стандартными диагностическими параметрами.
MyProstateScore — это алгоритм, измеряющий экспрессию мРНК, PCA3 и TMPRSS-ERG (аномальное слияние TMPRSS2 и ERG (T2-ERG)) в моче из первого сбора после пальцевого ректального исследования и сывороточного ПСА. Более 50% пациентов с раком предстательной железы имеют слияние гена ERG с TMPRSS2. Эта транслокация связана с плохим прогнозом пациента — повышенным риском рецидива и смертности от рака предстательной железы.
Тест показан мужчинам с подозрительным уровнем ПСА, с предлагающейся первичной или повторной биопсией. Результат теста подтверждает необходимость биопсии и прогнозирует риск рака предстательной железы высокой степени (GS > 7) при диагностической пункционной биопсии. Значения варьируются от 0 до 100, и чем выше оценка, тем выше риск агрессивного рака.
ExoDx Prostate — оценивает экспрессию экзосомальной РНК трех генов (ERG, PCA3 и SPDEF), участвующих в инициации и прогрессировании рака предстательной железы. ExoDx prostate — это тест, выполняемый из образца мочи, не требующей выполнения предварительного пальцевого ректального исследования. Экзосомная РНК происходит из экзосом, небольших мембранных пузырьков, секретируемых несколькими типами клеток, включая иммунные и раковые. Высокий потенциал экзосом в качестве биомаркеров обусловлен их структурой — липидный бислой защищает содержимое от деградации протеазами.
Баллы теста варьируются от 1 до 100, а точка отсечения 15,6 указывает на мужчин с повышенным риском злокачественности при последующей биопсии, что делает тест полезным для подтверждения необходимости биопсии у мужчин из группы риска. Тест рекомендуется мужчинам в возрасте ≥50 лет, находящихся в «серой зоне» ПСА (2-10 нг / мл), чтобы отличить доброкачественный (HG1; при тестовом значении< 15,6) от полноценного рака предстательной железы (HG2 ≥ 15,6).
Исследование биомаркеров ПСА с использованием контрольной группы показало, что ExoDx помог избежать ненужных биопсий, когда тест был отрицательным, и увеличил обнаружение злокачественности на 30% по сравнению с контрольной группой без проведения теста ExoDx.
SelectMDx — это анализ мочи после пальцевого ректального обследования, основанный на анализе мочи, измеряющий три биомаркера: DLX 1 (ген прогрессирования), HOXC6 (ген клеточной пролиферации), KLK3 (референтный ген) и клинические факторы риска (возраст, результат пальцевого ректального обследования, ПСА и объем простаты, которые могут быть рассчитаны на основе измерений трансректального ультразвукового исследования, подставленных в формулу: высота × ширина × длина × 0,523). Уровни мРНК HOXC6 и DLX1 оцениваются для оценки риска развития рака предстательной железы при биопсии и наличия рака высокого риска.
Мужчины с повышенным уровнем ПСА в «серой зоне» (4-10 нг / мл) и / или аномальным результатом ректального обследования — это субъекты, для которых рассматривается первоначальная биопсия. Результат определяет, подвержен ли пациент высокому или низкому риску рака предстательной железы. Это помогает принимать клинические решения и распределяет пациентов на тех, кому может быть полезна биопсия и раннее выявление рака, и других, кому лучше избегать этой инвазивной процедуры и продолжать рутинный скрининг или активное наблюдение.
Сывороточные биомаркеры
Сывороточные биомаркеры, определяемые по образцам крови, вырабатываются здоровыми и аномальными клетками. ПСА, несомненно, считается наиболее широко изученным биомаркером рака, но его клиническая полезность из-за низкой специфичности повышает необходимость поиска теста с лучшими диагностическими показателями. Ниже описаны три теста, которые могут оказать положительное влияние на клиническую практику.
Индекс здоровья предстательной железы, определяемый с помощью анализа сыворотки, включает общий ПСА (tPSA), свободный, не связанный с белками PSA (fPSA) и (-2)proPSA (изоформа fPSA, образующаяся в результате неполной переработки предшественника PSA).
Определение значений индекса здоровья предстательной железы показано мужчинам с уровнем ПСА в «серой зоне» (4-10 нг/мл) и подозрительным результатом пальцевого ректального исследования в возрасте ≥50 лет. Показатель рассчитывается по формуле: ((-2)proPSA/fPSA) × √PSA.
Высокие значения индекса здоровья предстательной железы указывают на повышенную вероятность выявления рака предстательной железы, поэтому, когда рекомендуется биопсия (первичная или повторная), рассматривается возможность использования этого менее инвазивного метода.
Оценка индекса здоровья предстательной железы имеет лучшую диагностическую ценность, чем рассмотрение каждого из индексов (tPSA, fPSA) по отдельности, улучшает принятие клинических решений и прогнозирует агрессивность рака предстательной железы.
4Kscore — это тест, разработанный для выявления HG-PCa у пациентов с подозрительным пальцевым ректальным обследованием или повышенным уровнем ПСА в сыворотке крови, и определения значений общего ПСА (tPSA), свободного ПСА (fPSA), интактного ПСА (iPSA) и уровни человеческого калликреина 2 (hK2) в сыворотке крови. Затем он сравнивает значения, полученные в алгоритме, с возрастом пациента, проведенным ректальным пальцевым исследованием и результатами предыдущих биопсий предстательной железы. Однако его выполнение может быть рекомендовано любому мужчине старше 35 лет, для оценки индивидуального риска заболевания в будущем.
Тест 4K, хотя и не предназначен для оценки прогнозируемого течения уже диагностированного рака предстательной железы, также использовался у пациентов для выявления кандидатов на более интенсивную терапию. Он также использовался для улучшения выбора лечения и, таким образом, увеличения шансов на излечение у пациентов с подозрением на недооцененную злокачественность. Показатель 4Kscore позволяет оценить риск развития отдаленных метастазов у пациента в течение десяти лет.
Стокгольмская модель 3 (S3M) объединяет сывороточные биомаркеры с генетическими маркерами (254 однонуклеотидных полиморфизма [SNP] и неклассифицируемая переменная для SNP HOXB13). Тест также учитывает клинические данные (возраст, предыдущая биопсия предстательной железы — семейный анамнез, применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы) и обследование предстательной железы (пальцевое ректальное исследование, объем предстательной железы). S3M, доступный в некоторых странах, используется в клинических целях для прогнозирования риска агрессивного рака предстательной железы и оценки необходимости проведения биопсии.
S3M не подходит мужчинам, у которых ранее был диагностирован рак предстательной железы, проходившим лечение от него, или находящихся под наблюдением после рака предстательной железы. Это не имеет доказанной ценности для мужчин с диагнозом рак предстательной железы прошедших биопсию или другое обследование у уролога в течение последних шести месяцев.
Тканевые биомаркеры
Тканевые биомаркеры анализируют изменения в экспрессии нуклеиновых кислот и составе ткани, собранной во время пункционной биопсии предстательной железы. Основная концепция заключается в выявлении изменений в гистологически нормальной области, соседствующей с раком предстательной железы. Это помогает проверить, требуется ли пациенту дополнительная биопсия.
ConfirmMDx — это тканевой эпигенетический анализ, использующий специфичную для метилирования ПЦР (MSP) для анализа трех связанных с раком предстательной железы изменений в паттернах метилирования ДНК генов-супрессоров (GSTP1, APC и RASSF1) в биопсийной ткани (фиксированной формалином и пропитанный парафином). Все эти биомаркеры были выделены из ткани, положительной при биопсии. Confirm MDx — это молекулярный тест, клинически подтвержденный для прогнозирования риска развития рака предстательной железы у мужчин, с проведенной традиционной биопсией предстательной железы толстой иглой, не выявившей присутствия раковых клеток в собранном гистопатологическом материале.
Во многих случаях результаты биопсии предстательной железы ложноотрицательны. Образец биопсии может быть не злокачественным, и гистопатологический результат не выявит наличия рака. Однако из-за «эффекта ореола» ткань с нормальным морфологическим видом будет демонстрировать эпигенетические изменения, указывающие на наличие рака. Используя тест, гистопатологический материал, который уже был взят во время биопсии предстательной железы, может быть повторно исследован в ходе детального эпигенетического анализа, количественно определяющего уровень метилирования промоторных областей трех генов в доброкачественной ткани предстательной железы и с высокой точностью оценивающего наличие раковых клеток в соседних областях.
Confirm MDx дает возможность избежать ненужных повторных биопсий. Это позволяет принять решение о том, включать ли терапию (исключить из списка) или нет. У пациентов, имеющих высокие риски с ранее отрицательной биопсией после теста рак может быть не выявлен. Мужчины с предыдущим «ложноотрицательным» результатом биопсии направляются на исследование для проведения повторной биопсии и соответствующего лечения.
Это также позволяет исключить повторные биопсии у пациентов с низкими рисками, защищая пациента от ненужного стресса и возможных осложнений. Этот тест увеличивает отрицательную прогностическую ценность.
С клинической точки зрения крайне важно определить методы анализа для раннего выявления агрессивного подтипа рака предстательной железы, когда его еще можно эффективно лечить. Последние годы ведут к разработке полностью неинвазивных тестов, при которых первичные образцы мочи при ректальном исследовании будут полезными для выявления агрессивного (7-10 баллов по шкале Глисона).
Похоже, что вскоре молекулярные биомаркеры, клинические и гистопатологические особенности, а также диагностическая визуализация должны будут использоваться взаимодополняющим, а не конкурентным образом, чтобы обеспечить наилучший отбор пациентов для МРТ и последующей биопсии.