Функциональная гипоталамическая аменорея — распространенная причина вторичной аменореи у женщин детородного возраста. Это обратимое расстройство, вызванное стрессом, связанным с потерей веса, чрезмерными физическими нагрузками и/или травмирующими психическими переживаниями.
Что такое функциональная гипоталамическая аменорея
В основе функциональной гипоталамической аменореи лежит гормональный фон, основанный на нарушении секреции ГнРГ в гипоталамусе, снижении секреции гонадотропинов и, следовательно, нарушении гормональной функции яичников. Это расстройство приводит к гипоэстрогении, проявляющейся нарушением менструального цикла в виде аменореи, приводящей к ановуляции. Длительное состояние гипоэстрогении может быть очень пагубным для общего состояния здоровья, приводя ко многим вредным краткосрочным и долгосрочным последствиям.
Функциональная гипоталамическая аменорея по определению исключает органическое заболевание. Факторы риска развития заболевания включают расстройства пищевого поведения (в частности, нервную анорексию) и другие причины низкого веса — чрезмерные физические нагрузки и стресс. Функциональная гипоталамическая аменорея ответственна примерно за 25-35% и 3% случаев вторичной и первичной аменореи соответственно.
Многие женщины репродуктивного возраста занимаются той или иной формой физических упражнений. Большинство получают пользу для здоровья от такой активности, но у некоторых развивается менструальная дисфункция, особенно когда при физической нагрузке потребление калорий не поспевает за расходом энергии. Кроме того, чрезмерные физические нагрузки и/или недостаточное потребление калорий, приводящие к относительному дефициту энергии в критический момент развития, могут задержать наступление менархе.
Эмоциональный стресс также, связан с этим заболеванием и считается как причиной, так и следствием этого состояния. У спортсменок сочетание низкой доступности калорий, последующего угнетения гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, приводящего к нарушению менструального цикла, и низкой плотности костной ткани называется «триадой спортсменок».
Причины функциональной гипоталамической аменореи
Развитию функциональной гипоталамической аменореи может способствовать множество факторов, включая расстройства пищевого поведения (например, нервная анорексия) и другие причины потери веса, чрезмерные физические нагрузки и стресс. Однако у нескольких женщин явный провоцирующий фактор не выявляется.
Воздействие на эндокринные системы
● Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось. Функциональная гипоталамическая аменорея — диагноз исключения, ставящийся после определения отсутствия органического заболевания. Он характеризуется предполагаемым понижением секреции гипоталамического ГнРГ, приводящим к снижениям амплитуды и/или частоты импульсов гонадотропина, отсутствию нормального развития фолликулов, отсутствию скачков секреции ЛГ в середине цикла, ановуляции и низким концентрациям эстрадиола в сыворотке. Концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови низкая или нормальная, но часто превышает концентрацию ЛГ, аналогично тому, как это происходит у девочек препубертатного возраста.
● Гормон роста — инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1). В состоянии дефицита энергии (из-за снижения потребления калорий, чрезмерного расхода энергии или того и другого) уровни инсулиноподобного фактора роста 1 снижаются, несмотря на повышение уровней гормона роста.
● Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Условия низкой доступности энергии (из-за снижения потребления калорий и/или чрезмерных физических нагрузок) и повышенного стресса связаны с относительной гиперкортизолемией. В условиях дефицита энергии более высокие уровни кортизола (подобно более высоким концентрациям гормона роста) могут быть адаптивными для поддержания эугликемии в состоянии, склонном к гипогликемии, учитывая, что оба гормона — глюконеогенные. Эти относительно высокие уровни кортизола могут отрицательно влиять на секрецию ГнРГ.
● Такие состояния, как нервная анорексия и аменорея, вызванная физическими нагрузками, связаны с более высоким уровнем кортизола в сыворотке, а также более высокими уровнями свободного кортизола в моче в течение 24 часов.
● Более высокие уровни кортизола — следствие повышенной частоты и/или амплитуды импульсов секреторной секреции кортизола и более длительного периода полураспада.
● Гормоны, регулирующие потребление или расход энергии. Низкая доступность энергии связана с изменениями многих гормонов, служащих в качестве периферических метаболических сигналов для регулирования репродуктивной функции, а также аппетита и насыщения и, таким образом, потребления энергии и снижения расхода энергии (например, снижение уровня гормонов щитовидной железы). Существуют также другие нервные стимулирующие и ингибирующие сигналы, влияющие на секрецию ГнРГ, часто через гипоталамический нейропептид кисспептин, который кодируется KISS1. Нейроны KISS1 напрямую контактируют с нейронами ГнРГ и имеют решающее значение для индукции полового созревания и поддержания фертильности.
Гормональные изменения включают:
Более высокие уровни грелина, стимулирующего аппетит гормона, секретируемого оксинтическими клетками дна желудка, при состояниях с низким весом, таких как нервная анорексия и при аменорее, вызванной физической нагрузкой (даже при нормальном весе). Вероятно, это адаптивная реакция на стимуляцию потребления калорий в условиях недоедания.Более низкий уровень лептина, адипокина, секретируемого жировыми клетками пропорционально запасам жира в организме, что снижает аппетит. Это адекватная адаптивная реакция для поощрения приема пищи в условиях недостаточного питания. Наблюдение двух разных исследований, согласно которым экзогенная терапия лептином обращала вспять гипоталамическую аменорею женщин, некоторые из которых имели низкий вес и занимались физическими упражнениями, подтверждает концепцию о том, что для нормальной репродуктивной функции требуется нормальное количество телесного жира и лептина. Кроме того, увеличение веса и увеличение жировой массы приводят к повышению уровня лептина, связанному с возобновлением менструаций.Более высокие уровни пептида YY, гормона, секретируемого кишечником, подавляют аппетит и не нормализуется при восстановлении веса. Однако одно исследование показало подавленный уровень пептида YY у пациентов с нервной анорексией. Увеличение пептида YY не является ожидаемой адаптивной реакцией на состояние дефицита энергии, и причина высоких уровней пептид YY в нервную анорексию остается неясной.Более низкие уровни гормонов щитовидной железы, особенно трийодтиронина (Т3), при энергодефицитных состояниях и функциональной гипоталамической аменореи, в то время как уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4) находятся в пределах нормы или ниже нормы. Соответственно, расход энергии в состоянии покоя низок в состояниях с низкой доступностью энергии.Неадекватное потребление и усвоение калорий
Одна из основных причин функциональной гипоталамической аменореи — несоответствие потребления/расхода энергии или снижение доступности энергии. Энергетическая обеспеченность — это суточное количество потребляемой энергии за вычетом количества энергии, затраченной во время физической нагрузки, нормализованное к обезжиренной массе или мышечной массе тела (ккал/кг мышечной массы тела в день).
Низкая доступность энергии из-за повышенного расхода калорий и/или недостаточного потребления калорий может подавлять гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, отвлекая энергию от репродуктивных процессов к более жизненно важным системам. В исследовании здоровых женщин в возрасте от 18 до 30 лет, которые увеличили свои энергозатраты за счет увеличения физических упражнений при потреблении структурированных диет, устанавливающих доступность энергии на различных уровнях, частота импульсов ЛГ (отражающая секрецию гипоталамическим гонадотропин-рилизинг-гормоном) снижалась, когда доступность энергии была ниже 30 ккал. /кг безжировой массы тела/день.
Кроме того, к функциональной гипоталамической аменореи может привести адекватная потеря веса в условиях экстремального избытка энергии (например, после бариатрической операции при тяжелом ожирении). Однако одной лишь низкой массы тела недостаточно для объяснения начала аменореи, поскольку у женщин с одинаковыми индексами массы тела (ИМТ) менструальная реакция на физическую нагрузку различается. По-видимому, аменорея возникает при относительном дефиците калорий из-за неадекватного потребления пищи для количества затрачиваемой энергии. Это часто проявляется в уменьшении жировой массы, которая служит индикатором запасов энергии.
Расстройства пищевого поведения — подростки и взрослые с нервной анорексией имеют заметное снижение массы тела из-за ограничения потребления калорий (в частности, снижения потребления жиров и повышенного потребления клетчатки), что может быть связано или не связано с очистительным поведением (самоиндуцированная рвота или чрезмерная рвота). Многочисленные исследования показали, что девушки и женщины с функциональной гипоталамической аменореей имеют более высокие баллы по опросникам отношения к еде и поведению, чем их сверстницы с эуменореей, что указывает на более высокую распространенность диеты, булимии, озабоченности едой, ограничения в еде, стремления к худобе и других связанных чувств.
Мальабсорбция — определенные болезненные состояния, вызывающие мальабсорбцию, связаны с нарушением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что приводит к менструальной дисфункции. Целиакия (то есть глютеновая спру, глютеновая энтеропатия) представляет собой непереносимость глютена, вызывающая повреждение слизистой оболочки кишечника, приводящее к атрофии ворсинок и нарушению всасывания питательных веществ. Некоторые исследования у больных глютеновой болезнью продемонстрировали более поздний возраст менархе, более ранний возраст менопаузы и более высокую частоту вторичной аменореи, по сравнению со здоровым контролем.
Различную степень менструальной дисфункции могут обуславливать другие состояния, приводящие к мальабсорбции, в том числе воспалительные заболевания кишечника, но они, учитывая наличие органической патологии, не считаются причиной функциональной гипоталамической аменореи.
Чрезмерный расход калорий
Чрезмерные физические нагрузки — те, кто интенсивно тренируется в течение длительного времени, подвергаются повышенному риску развития функциональной гипоталамической аменореи. Физические упражнения сами по себе, если они подкрепляются адекватным потреблением питательных веществ в условиях низкого стресса, обычно не вызывают заболевания. Однако интенсивные физические упражнения, не сочетающиеся с потреблением энергии, увеличивают вероятность менструальной дисфункции. Также с функциональной гипоталамической аменореей был связан определенный дефицит питательных веществ.
Триада спортсменок — относится к взаимосвязи между доступностью энергии, менструальной функцией и плотностью костной ткани. Каждый компонент Триады включает в себя спектр, и пациенты Триады могут находиться в разных точках трех спектров в любой момент времени:
- доступность энергии – у спортсменов варьируется от нормального до непреднамеренного недоедания, от неупорядоченного питания до явного расстройства пищевого поведения;
- менструальная функция – варьируется от нормальных овуляторных циклов до нарушений лютеиновой фазы и ановуляторной эуменореи до гипоталамической олиго-аменореи;
- плотность костной ткани – колеблется от нормальной до низкой, вплоть до остеопороза.
Гиперметаболические состояния — во время резко повышенного уровня основного метаболизма, такого как тяжелая болезнь или травма, гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось подавляется, и может возникнуть функциональная гипоталамическая аменорея. Примерами могут служить тяжелые инфекции, ожоги, черепно-мозговая травма, трансплантация органов и гипертиреоз.
Стресс — стрессовые факторы активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось с повышенной секрецией гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона, кортикотропина и надпочечниковой секрецией кортизола. Экстремальный физический, пищевой и/или эмоциональный стресс негативно влияет на воспроизводство по всей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Кортикотропин-рилизинг гормон ингибирует частоту импульсов ГнРГ, а кортизол подавляет репродуктивную функцию на уровне гипоталамуса, гипофиза и матки. Женщины с функциональной гипоталамической аменореей обычно имеют более высокий базальный уровень кортизола и притупленный ответ кортикотропина и кортизола на стимуляцию кортикотропин-рилизинг-гормона, вероятно, вторичный по отношению к отрицательной обратной связи от гиперкортизолемии и повышенного уровня кортикотропина.
Было высказано предположение, что энергетический дисбаланс может повышать чувствительность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси к стрессу. Функциональная гипоталамическая аменорея была связана со стрессорами окружающей среды, определенными личностными чертами и психологическими расстройствами. По сравнению с эуменореей соответствующего возраста подростки с функциональной гипоталамической аменореей проявляют большую восприимчивость к обычным жизненным событиям, расстройствам пищевого поведения, депрессивным чертам и психосоматическим расстройствам.
Генетическая предрасположенность — между пациентами существует заметная вариабельность в степени снижения веса или физических упражнений, необходимых для индуцирования аменореи. Частично это может быть связано с лежащей в основе генетической предрасположенностью восприимчивых женщин. У пациенток с врожденным дефицитом ГнРГ был выявлен ряд генных мутаций. Гетерозиготные мутации в некоторых из тех же генов (KAL1, FGFR1, PROKR2, GNRHR) были выявлены у некоторых женщин с функциональной гипоталамической аменореей.
Симптомы функциональной гипоталамической аменореи
Поскольку женщины с функциональной гипоталамической аменореей страдают дефицитом эстрогена, они подвержены повышенному риску последствий дефицита эстрогена, включая низкую плотность костей, бесплодие, атрофию груди и, возможно, влагалища, а также половую дисфункцию. У женщин с гипоталамической аменореей, если они недавно не прекратили терапию эстрогенами приливы возникают редко. Наличие приливов указывает на другой диагноз, например, на первичную недостаточность яичников. Кроме того, женщины с функциональной гипоталамической аменореей подвержены риску сопутствующих психических заболеваний, включая тревогу и расстройства настроения.
Низкая плотность костной ткани/переломы. Одной из основных клинических проблем у женщин с функциональной гипоталамической аменореей рассматривается нарушение прироста костной ткани в подростковом возрасте и низкая плотность костной ткани во взрослом возрасте.
Нервная анорексия. Женщины с нервной анорексией могут испытывать глубокую потерю костной массы и неспособность наращивать нормальную костную массу.
Аменорея, вызванная физической нагрузкой — у женщин с аменореей, вызванной физической нагрузкой, особенно у тех, кто занимается деятельностью, связанной с ограничительными привычками в еде и низким весом (или спортом для похудения), может быть снижена плотность костей, несмотря на остеоанаболический эффект упражнений с весовой нагрузкой. Однако изменения плотности костной ткани могут быть распределены неравномерно.
Ановуляторное бесплодие — функциональная гипоталамическая аменорея — обратимая причина бесплодия, со временем исчезающая после нормализации состояния или устранения любого основного стресса, способствующего возникновению заболевания.
Наиболее заметная аномалия менструального цикла, связанная с физическими упражнениями — аномальная лютеиновая фаза, которая может препятствовать имплантации или питанию развивающегося эмбриона.
Диспареуния — дефицит эстрогена может привести к сухости влагалища и диспареунии, проходящих при улучшении энергетической доступности и нормализации уровня эстрогена. Однако, по-видимому, это не столь распространенный симптом при функциональной гипоталамической аменореи, как у женщин в постменопаузе.
Сердечно-сосудистая система — в целом, липидный профиль у женщин с этим заболеванием не подвергается негативному влиянию, особенно если исключен синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Однако в нескольких исследованиях отмечалось о неблагоприятных сердечно-сосудистых последствиях, включая воздействие на липиды, функцию эндотелия и ангиографические признаки ишемической болезни сердца у женщин с длительной аменореей, вызванной физической нагрузкой.
В дополнение к неблагоприятным изменениям липидов, наблюдаемым у женщин с функциональной гипоталамической аменореей, дефицит эстрогена оказывает неблагоприятное воздействие на функцию эндотелия, сосудистую резистентность и выработку оксида азота. Пока неизвестно, являются ли эти изменения предвестником неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий.
Диагностика функциональной гипоталамической аменореи
Диагноз функциональной гипоталамической аменореи ставится на основании признаков аменореи, низкого уровня гонадотропинов и эстрадиола (Е2) в сыворотке крови и, как правило, признаков провоцирующего фактора (упражнения, низкий вес, стресс). Как и у каждой пациентки с впервые возникшей аменореей, перед диагностикой этого состояния сначала исключаются другие причины.
Исключение других заболеваний. У женщин с функциональной гипоталамической аменореей обычно наблюдается вторичная аменорея, хотя у некоторых бывает первичная аменорея. Оценка обоих типов аменореи включает в себя тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, биохимическое тестирование, оценку эстрогенного статуса и, в некоторых случаях, визуализацию.
Анамнез и физикальное обследование
Характерный анамнез функциональной гипоталамической аменореи (со вторичной аменореей) — история пациентки с ранее нормальными циклами, у которых циклы стали нерегулярными, а затем прекратились после того, как она похудела, увеличила физическую активность или пережила значительный стресс. У некоторых женщин менструации могут прекратиться без предшествующего периода олигоменореи.
Во время сбора анамнеза врач отмечает, была ли у пациентки потеря веса или есть ли в анамнезе расстройство пищевого поведения, чрезмерная физическая нагрузка или психогенные стрессоры.
Чтобы исключить другие причины аменореи, врач может спросить о беременности и симптомах, которые могут указывать на воспалительное заболевание кишечника, глютеновую болезнь, заболевание щитовидной железы, первичную недостаточность яичников, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) или другие расстройства, связанные с аменореей или олигоменореей. Кроме того, проводится физикальное обследование, включающее оценку внешних и внутренних половых органов.
Биохимическое тестирование
Женщины с подозрением на функциональную гипоталамическую аменорею проходят биохимическое тестирование на другие причины аменореи, включая хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) для определения беременности и сывороточный пролактин, тиреотропный гормон и свободный тироксин (Т4), а также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) для исключения гиперпролактинемии, дисфункции щитовидной железы и первичной недостаточности яичников соответственно. Если есть признаки гиперандрогении, то проводится измерение сывороточных андрогенов. В то время как многие люди с синдромом поликистозных яичников имеют избыточный вес, спортивные женщины с этим заболеванием могут иметь более худощавый фенотип и/или менее очевидные признаки гиперандрогении.
Обычно также проводится общий анализ крови, тест на скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок. Оценивается базовая метаболическая панель для исключения воспалительных состояний, а также проводится серологический скрининг для исключения глютеновой болезни.
Лечение
(В соответствии с протоколами США и стран Европы)
Ведение женщин с функциональной гипоталамической аменореей включает лечение основной причины гипогонадотропного гипогонадизма (дефицит энергии из-за недостаточного потребления калорий или излишних физических нагрузок или эмоционального стресса) и его последствий:
- ановуляторное бесплодие;
- половая дисфункция и мочеполовые симптомы (сухость влагалища и диспареуния) при длительном дефиците эстрогенов;
- низкая минеральная плотность костной ткани.
Кроме того, врач рассматривает лечение сопутствующих тревожных и аффективных расстройств, поскольку они считаются частыми сопутствующими состояниями у женщин с этим заболеванием.
Дефицит эстрогенов/аменорея
Увеличение веса и изменение образа жизни. Выздоровление у женщин с функциональной гипоталамической аменореей связано с увеличением индекса массы тела (ИМТ) и/или жировой массы и устранением провоцирующего фактора (недостаточное потребление калорий и/или чрезмерные физические нагрузки или стресс). Первым шагом может быть рекомендация врача об увеличении веса за счет изменения образа жизни, такого как повышение потребления калорий и уменьшение физических упражнений. Другие потенциальные вмешательства могут включать снижение стресса, когнитивно-поведенческую терапию и семейную терапию. Для некоторых женщин, непреднамеренно недоедающих или практикующих диету, простое объяснение необходимости адекватного потребления калорий для соответствия расходу энергии может привести к увеличению потребления калорий или снижению физической активности с последующим возобновлением менструаций.
У пациенток со вторичной аменореей в качестве стратегии может рассматриваться стремление к весу, равному или превышающему вес, при котором прекратились менструации.
● Улучшение пищевого поведения у пациенток с сопутствующими расстройствами пищевого поведения. Низкое содержание жира в рационе и высокое потребление клетчатки характерны для женщин с недостаточным весом, и такие диеты связаны с более низкой плотностью костей. Таким образом, важна оптимизация макронутриентного состава рациона.
Когнитивно-поведенческая терапия может быть показана, если в анамнезе имеется нерегулярное пищевое поведение или, например, искаженное представление о теле, а также сопротивление уменьшению нагрузки и/или увеличению веса.
● Снижение стресса. У женщин с психогенными стрессорами, которые не реагируют на консультирование и поведенческие методы, может потребоваться фармакотерапия, особенно для лечения скрытой тревоги и расстройств настроения.
● Гормональная терапия — использование физиологической гормональной терапии (например, трансдермальный эстроген плюс прогестин) может дать ложное чувство безопасности в виде гормонально индуцированных менструаций. Однако, в некоторых случаях, если нет признаков выздоровления после от 6 до 12 месяцев вмешательства в образ жизни, врач может рассмотреть назначение заместительной гормональной терапии.
Ановуляторное бесплодие — увеличение потребления калорий — первый шаг к восстановлению овуляции. Поэтому врач может не назначать терапию индукции овуляции до тех пор, пока пациент не достигнет здорового веса и не поймет необходимость постоянного внимания к адекватному потреблению калорий из-за повышенного риска преждевременных родов и новорожденных с низкой массой тела при рождении. Таким образом, терапией первой линии для женщин с функциональной гипоталамической аменореей (вызванной снижением энергетической доступности) и ановуляторным бесплодием может быть повышенное потребление калорий, поскольку оно высокоэффективно и может привести к восстановлению овуляции или, возможно, к достаточному производству эндогенного эстрогена.
Если женщина питается неполноценно, чтобы иметь регулярные циклы и нормальную фертильность, ее потребление питательных веществ во время гормонально индуцированной беременности, вероятно, будет недостаточным для нормального роста и развития плода. Кроме того, у пациенток с низким весом высока частота самопроизвольных абортов и нередко встречается низкий вес новорожденных при рождении. Следовательно, индукция овуляции обычно проводится у женщин с нормальным весом (индексом массы тела ≥18,5 кг/м2).
Низкая плотность костей
Начальная немедикаментозная терапия. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что для восстановления нормального костного метаболизма может потребоваться как восстановление питания, вызывающее улучшение костеобразования, так и активация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, которая увеличивает костеобразование и снижает резорбцию кости. Возможной выбранной врачом стратегией для улучшения плотности костной ткани — увеличение потребления калорий, снижение физической активности или и то, и другое, в зависимости от основной причины заболевания. Это часто связано с увеличением веса, что в конечном итоге может привести к возобновлению менструаций.
Прибавка в весе и возобновление менструаций несколько по-разному влияют на костные ткани: прибавка в весе вызывает предпочтительное увеличение плотности кости всего бедра и всего тела, тогда как возобновление менструаций приводит к предпочтительному увеличению плотности кости в поясничном отделе позвоночника. Величина изменения плотности костной ткани после увеличения веса и возобновления менструального цикла варьируется, и в исследованиях отмечается об увеличении от 3 до 17 процентов. Однако, несмотря на эти увеличения плотности костной ткани, нормализация костной массы происходит не всегда.
Добавки кальция и витамина D. Поскольку потеря костной массы — наиболее важное краткосрочное последствие функциональной гипоталамической аменореи, врачом может рекомендоваться принимать от 1200 до 1500 мг кальция в день и дополнительно принимать витамин D для поддержания уровня от 32 до 50 нг/мл. Тем не менее, добавки кальция и витамина D сами по себе недостаточны для предотвращения или лечения низкой минеральной плотностью кости.
Фармакотерапия. После того, как будет получено исходное измерение плотности костной ткани, прежде чем рассматривать гормональную или другую фармакологическую терапию, врач может провести у пациентки разумную пробную коррекцию образа жизни, для возможного возобновления менструации.