Кожа — это орган, выполняющий множество значительных физиологических функций, таких как защита организма от инфекций, помощь в терморегуляции и работа нервных рецепторов. Это самый большой орган человеческого тела, полностью оснащенный как основной барьер против агрессивных факторов окружающей среды. Эпидермис, дерма и гиподерма — это три слоя, определяющие этот сложный орган. В качестве физического барьера эпидермис содержит кератиноциты, меланоциты, клетки Лангерганса, клетки Меркеля и резидентные CD8+ Т-клетки памяти.
Что такое воспаление кожи
Воспалительные состояния кожи возникают как иммунный ответ на различные раздражающие факторы, такие как ультрафиолетовый свет, раздражители или любой тип повреждения кожного барьера. Воспаление – это физиологическая защитная реакция на различные раздражители, такие как инфекция и повреждение тканей. Воспаление может быть острым, например, в ответ на повреждение тканей, или хроническим, с патологическими последствиями.
Ультрафиолетовые лучи, травмы, раздражители, инфекции или любой тип нарушения барьера вызывают скоординированный иммунный ответ для поддержания гомеостаза кожи. Иммунные клетки, присутствующие в коже — основные, ответственные за восстановление гомеостаза, но они также могут быть эффекторными клетками при гистопатологических процессах, таких как дерматит и псориаз.
Эпидермис содержит иммунные клетки, в основном CD8+ эффекторные Т-клетки и LCs. Дерма содержит более разнообразную популяцию иммунных клеток, включая CD4+ хелперные Т-клетки, гамма-дельта Т-клетки, дермальные дендритные клетки, врожденные лимфоциты, pDC-клетки, NK-клетки, макрофаги, тучные клетки и фибробласты. Хотя иммунная система кожи сильна, кожа человека содержит богатую и разнообразную коллекцию бактерий, грибков и вирусов. Эта группа микроорганизмов составляет микробиоту кожи. В последние годы было показано, что микробиота кожи играет важную роль в воспалительных состояниях кожи.
Микробы, живущие на коже
Поверхностные слои кожи населены различными видами микроорганизмов, такими как бактерии, вирусы, археи и грибы. Это гетерогенное сообщество микроорганизмов находится в мутуалистическом симбиозе. Они играют важную роль в защите от вторжения патогенов и в расщеплении натуральных продуктов. Кроме того, они способствуют особой форме врожденного и адаптивного иммунитета, которая связывает антимикробные функции и восстановление тканей.
Они способны модулировать выработку антимикробных пептидов и различных цитокинов в коже и на ней (например, IL-1, IL-17, IL-22, TNF). Геном в целом, охватывающий все упомянутые микроорганизмы, известен как микробиом кожи.
Некоторые бактерии — часть общей микробиоты кожи и повсеместно колонизируют кожу человека, в отличие от других, редко обнаруживающихся на здоровой коже человека.
В нормальных условиях транзиторные кожные микробы могут сохраняться на коже всего несколько часов или дней и не являются патогенными (нормальный иммунный ответ, барьерная функция кожи не нарушена). При дефиците кожного барьера или нарушении микробного баланса между комменсалами и патогенами могут возникать кожные или даже системные заболевания. Кроме того, известно, что в условиях хронического воспаления злокачественные Т-клетки склонны к пролиферации.
Т-клеточные лимфомы кожи
Первичные Т-клеточные лимфомы кожи представляют собой группу неходжкинских лимфом, характеризующихся накоплением в коже клонально размноженных CD4+ Т-клеток. Грибовидный микоз — наиболее распространенный подтип и составляет около 65–75% этих случаев. Этиопатогенез до сих пор неизвестен, и вариант радикального лечения еще не доступен. Тем не менее, контроль над заболеванием может быть достигнут с помощью поэтапно адаптированной терапии, особенно у пациентов на ранней стадии.
Т-клеточные лимфомы кожи, особенно ранние стадии грибовидного микоза и синдрома Сезари, часто напоминают хронические воспалительные дерматозы. В частности, клиническая картина часто ошибочно интерпретируется как экзема или атопическая экзема. Это часто приводит к задержке диагноза для пациента. Заболеваемость Т-клеточной лимфомой кожи в настоящее время составляет около 0,4–0,6 на 100 000 человек в год.
Поражения кожи при грибовидном микозе описываются как эритематозные пятна и бляшки, которые могут изъязвляться, а на поздних стадиях у пациентов могут развиваться опухоли. Синдром Сезари представляет собой агрессивный вариант кожной Т-клеточной лимфомы, клинически связанный с эритродермией, лимфаденопатией и лейкемией. Вылечить болезнь в настоящее время невозможно, но с помощью последовательной и поэтапно адаптированной терапии можно добиться контроля над болезнью. Для лечения используются местные глюкокортикостероиды, ретиноиды, УФ-терапия, иммунодепрессанты, лучевая терапия и различные иммуномодулирующие препараты.
Микробиом кожи при воспалительных заболеваниях кожи
Микробиом кожи включает совокупность микроорганизмов (микробиоту), их геномы и факторы окружающей среды. Четыре доминирующих типа бактерий, живущих на коже: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes, причем Corynebacterium, Cutibacterium и Staphylococcus считаются наиболее распространенными среди более чем 40 идентифицированных родов бактерий.
Staphylococcus epidermidis составляет более 90% от общей резидентной аэробной микробиоты и обладает многими мутуалистическими противовоспалительными эффектами, способствующими барьерной функции и подавляющими колонизацию потенциально патогенными штаммами. К ним относятся продукция антимикробных пептидов, иммуномодулирующие свойства и повышенная экспрессия белков плотных контактов. Многие из этих эффектов опосредованы активацией рецепторов врожденного иммунитета на кератиноцитах и других местных иммунных клетках через Toll-подобные TLR.
Изменение состава микробиома может привести к изменению реактивности иммунной системы и, как следствие, к развитию воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит, себорейный дерматит, псориаз, акне и розацеа. Так, исследования микробиома у больных атопическим дерматитом показали снижение биоразнообразия бактериального сообщества и значительное увеличение колонизации Staphylococcus aureus по сравнению со здоровыми людьми, у которых этот вид инвазирует редк. С другой стороны, наиболее распространенные бактерии, вызывающие псориатические поражения — бактерии типа Firmicutes, присутствующие в более высокой пропорции в псориатической коже, чем в коже здоровых людей.
Кератиноциты как триггеры воспаления в коже
Поврежденные кератиноциты посылают первые сигналы, называемые аларминами, состоящие из бокс-белка 1-й группы высокой подвижности (HMGB1), белка теплового шока (HSP), антимикробных пептидов (дефензины, кателицидин, калгранулин A/B), интерлейкина (IL)-1a, IL-33 и IL-8. Считается, что эти эндогенные молекулы представляют собой молекулярные паттерны, связанные с повреждением, опознаваемые рецепторами распознавания паттернов, присутствующие как в иммунных, так и в неиммунных клетках, для вызова иммунного ответа, причем Toll-подобные рецепторы (TLRs) считаются основным подмножеством семейства рецепторов распознавания паттернов.
Рецепторы распознавания паттернов также могут распознавать молекулы, полученные в результате присутствия патогенов, по патоген-ассоциированным молекулярным паттернам, таким как липополисахарид. Активация пути приводит к транслокации ядерного фактора-каппа В (NF-κB) в ядро для транскрипции нижестоящих генов-мишеней, таких как провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), хемокин IL-8 или фермент циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).
В дополнение к Toll-подобным рецепторам кератиноциты также экспрессируют другие рецепторы в ответ на повреждение, такие как рецептор IL-1 (IL-1R) и рецептор фактора некроза опухоли 1 (TNFR1).
Семейство IL-1 делится на три подсемейства: IL-1, IL-18 и IL-36.
IL-36 индуцирует выработку других провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов (AMP), а также свою собственную экспрессию аутокринным образом. IL-18, как и IL-1β, синтезируется в виде неактивного предшественника, активирующегося ферментом каспазой-1. Эти цитокины — лиганды подсемейства рецепторов IL-1R, содержащие домен Toll/IL-1R.
После стимуляции лигандами IL-1 или Toll-подобными рецепторами миелоидный фактор дифференцировки 88 (MyD88) рекрутирует IL-1R-ассоциированные киназы (IRAK) и фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6), для формирования сигнального комплекса MyD88. Будучи активированным в комплексе MyD88, он обеспечивает фосфорилирование ингибирующего белка IkB. Это освобождает NF-κB от связывания с IkB в цитоплазме и перемещает его в ядро.
Фактор некроза опухоли действует на кератиноциты путем связывания с TNFR1, который притягивает связанный с TNFR1 белок домена смерти (TRADD). TRADD взаимодействует с фактором 2, ассоциированным с рецептором TNF (TRAF2), через его домен связывания с N-концевым участком TRAF2 и с белком, взаимодействующим с рецептором (RIP), через домен смерти. TRAF2 и RIP опосредуют рекрутирование IKK (IkB-киназы), важного компонента пути активации NFkB.
Другой механизм реакции кератиноцитов и иммунных клеток на присутствие молекулярных паттернов, связанных с повреждением и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов — активация большого мультибелкового олигомерного комплекса в цитоплазме, называемого инфламмасомой. Инфламмасомы принадлежат к семейству NOD-подобных рецепторов, которое состоит из 3 подсемейств: NOD (нуклеотид-связывающий домен олигомеризации), NLRC (NOD-подобный рецептор, содержащий активацию каспазы и рекрутинг CARD-домена) и NLRP (NOD-подобный рецептор, содержащий пириновый домен), связанный с образованием инфламмасомы. Известно 14 различных NLRP, из которых NLRP3 на сегодняшний день изучен лучше всего. Этот мультимерный комплекс образован NLRP3, адаптерным белком, ассоциированным с апоптозом, спекоподобным белком, содержащим домен рекрутирования каспазы (ASC), и прокаспазы 1. Его формирование активирует каспазу-1, которая активирует IL-1β, IL-18 до их активных форм.
Дендритные клетки
Дендритные клетки кожи можно классифицировать в соответствии с их расположением в различных слоях кожи: дендритные клетки, конститутивно расположенные между кератиноцитами в эпидермисе, и дермальные дендритные клетки, расположенные в дерме чуть ниже дермо-эпидермального соединения и рассеяны по всему кожному покрову. Помимо различной локализации в коже, разные типы этих клеток могут обладать специфическими функциональными свойствами, такими как секреция провоспалительных медиаторов (воспалительные дендритные клетки), продукция интерферона I типа или перекрестная презентация (ДК103).
Клетки Лангерганса характеризуются высокой экспрессией главного комплекса гистосовместимости класса II (MHCII), наличием гранул Лангерина + Бирбека, локализуются в эпидермисе и отвечают за захват, процессинг и презентацию антигенов лимфоцитам в местных лимфатических узлах.
Макрофаги
Макрофаги различают по их провоспалительной (М1) и противовоспалительной (М2) функциям. Уникальная способность макрофагов генерировать эти типы полярно противоположных ответов обеспечивает первичную защиту хозяина и поддерживает гомеостаз тканей. Макрофаги М1 характеризуются фагоцитарной активностью и экспрессией некоторых провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-6, и провоспалительных медиаторов, таких как индуцируемая синтазы оксида азота (iNOS).
Тучные клетки
Тучные клетки расположены в дермальном слое. Им требуются цитокины, такие как IL-3, IL-4, IL-9 и IL-10, чтобы индуцировать и стимулировать их пролиферацию. Они содержат гранулы с предварительно сформированными медиаторами, такими как гистамин, сульфатированные протеогликаны, серотонин и триптаза и/или химаза. Тучные клетки производят и выделяют большое количество гистамина, особенно при аллергических реакциях. Они также продуцируют большое количество простагландина D2 и лейкотриенов, липидных медиаторов воспаления и цитокинов, таких как TNFα и IL-1β.
Т-клетки
Во время воспаления проникновение Т-лимфоцитов в кожу облегчается и стимулируется местной продукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов. В коже часть рекрутированных Т-клеток становится резидентными Т-клетками памяти (TRM), являющихся долгоживущими и отличаются от своих циркулирующих аналогов. Эти клетки обеспечивают местное наблюдение и сохраняются в тканях.
Т-клетки классифицируются на основе их Т-рецепторов (TCR) на αβ-Т-клетки, составляющие 99%, и γδ-Т-клетки, составляющие около 1%. αβ-Т-клетки, в свою очередь, делятся на CD8+ и CD4+ в зависимости от экспрессии соответствующего корецептора.
CD8+ Т-лимфоциты — сигнальные клетки, которые могут рекрутировать другие лимфоциты в коже. Они также оказывают противовирусное действие на кожу через механизм интерферона-γ (IFN-γ). Кожные CD8+ T-клетки при атопическом дерматите считаются мощным источником IL-13, IFN-γ и IL-22, что предполагает патогенный вклад в воспаление при заболевании.
Три основных типа CD4+ Т-клеток, TH1, TH2 и TH17, обнаруживаются в коже при различных воспалительных заболеваниях. Например, когда кожа инфицирована внутриклеточными организмами, присутствуют клетки TH1, продуцирующие механизм интерферона- и лимфотоксины и активирующие макрофаги для уничтожения внутриклеточных организмов. Ответы клеток TH1 имели связь с аутоиммунными и иммунными заболеваниями, такими как псориаз, тогда как ответы клеток TH2 взаимосвязаны с аллергическими состояниями, например, такими как астма и атопический дерматит. Однако было отмечено, что клетки TH17 могут играть роль как при псориазе, так и при атопическом дерматите.
T-лимфоциты поддерживают гомеостаз кожи, уравновешивая дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов с разрушением инфицированных или злокачественных клеток. Кожные -T-клетки, выделенные от пациентов с псориазом, продуцировали больше IL-17 после стимуляции IL-23. Эти цитокины приводят к привлечению многочисленных лимфоцитов, нейтрофилов и миелоидных клеток, создавая петлю положительной обратной связи, которая поддерживает воспаление кожи и стимулирует гиперплазию эпидермиса.
Инвариантные естественные клетки-киллеры участвуют в реакциях гиперчувствительности, поскольку они продуцируют IL-4 в ответ на гаптены в коже, что ведет к накоплению сенсибилизированных NК-клеток. Они проявляют противоопухолевую активность, а также характеризуются способностью к самораспознаванию и быстрому высвобождению цитокинов, таких как механизм интерферона.
Лечение воспалительных заболеваний кожи
Цель лечения воспалительных заболеваний кожи в основном заключаются в контроле симптомов и улучшении качества жизни. Варианты лечения включают кортикостероиды; аналоги витамина D3; противоревматические препараты, модифицирующие заболевание, такие как метотрексат и циклоспорин; и недавно разработанные препараты биологического действия, воздействующие на ось IL-23/Th-17. И дорогие биопрепараты, и системное лечение могут вызывать серьезные побочные эффекты.
Роговой слой, самый поверхностный слой эпидермиса, служит защитным барьером от внешней среды и защищает внутренние клетки от обезвоживания, инфекции, физических, химических и механических повреждений. На целостность кожного барьера могут влиять различные факторы, такие как дифференцировка, пролиферация и адгезия эпидермальных клеток и липидов кожи. Нарушение функции кожного барьера может вызвать кожные заболевания, например, атопический дерматит, псориаз и экзему. Напротив, кожные заболевания также могут нарушать кожный барьер.
С другой стороны, роговой слой также выступает в качестве первого ограничивающего барьера для проникновения лекарств в кожу. Кожный барьер может сопротивляться проникновению многих молекул. Правило 500 дальтон предполагает, что для всасывания через кожу соединение должно быть меньше 500 дальтон, а более крупные молекулы не могут проходить через роговой слой. Поэтому были разработаны различные стратегии для преодоления этой проблемы и достижения успешной местной доставки лекарств.
Тем не менее, для лечения воспалительных заболеваний кожи стратегии местной доставки выбираются с осторожностью, чтобы предотвратить индукцию дальнейшей воспалительной реакции, обеспечивая при этом эффективную доставку лекарственного средства к целевому участку.
Лекарственные формы для местного применения
Терапевтический подход к воспаленной коже направлен на восстановление барьерной функции кожи и уменьшение обезвоживания, например, при атопическом дерматите. В отличие от других средств доставки, мазевая основа влияет на биодоступность активного соединения из-за его окклюзионного действия на роговой слой, что затем увеличивает проникновение/диффузию лекарственного средства через кожу.
Эмульсии, включая лосьон, крем, нано-/микроэмульсию и липосомы, представляют собой альтернативные подходы к местной доставке как гидрофильных, так и липофильных соединений. Было показано, что композиции выбранного типа фосфолипидов, поверхностного заряда и температуры фазового перехода влияют на местную доставку липосом. Эмульгаторы и эмульсии масло-в-воде также могут привести к обезвоживанию рогового слоя эпидермиса и вызвать повреждение барьера.